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Effets durables des endocannabinoïdes

> Chevaleyre V, Castillo PE.
Heterosynaptic LTD of hippocampal GABAergic synapses : a novel role of endocannabinoids in regulating excitability
Neuron 2003 ; 38 : 461-472
Dpt of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, USA

L’addiction aux substances d’abus peut prendre le contrôle du cerveau et du comportement, dirigeant le comportement vers un usage excessif et compulsif de la substance. Des études récentes indiquent que les substances d’abus affecteraient de manière importante les processus cellulaires et moléculaires de la plasticité synaptique, impliqués dans les processus d’apprentissage et de mémorisation. Cette modification de la plasticité synaptique pourrait alors contribuer à la ‘mémoire de l’addiction’. La dopamine ainsi que les endocannabinoïdes seraient les acteurs priviligiés de ce scénario intervenant notamment dans le striatum et l’hippocampe.
Il est généralement accepté que les cannabinoïdes affectent les processus d’apprentissage et de mémorisation. A mesure que nos connaissances des fonctions physiologiques des récepteurs des cannabinoïdes et de leurs ligands, les endocannabinoïdes, progressent, nous commençons à comprendre les bases de ces effets délétères. Une étude de Chevaleyre et Castillo parue dans Neuron suggère une nouvelle voie de régulation par les endocannabinoïdes sur la plasticité synaptique et nous éclaire donc un peu plus sur ce problème.
Des études précédentes ont montré que les endocannabinoïdes sont libérés par le neurone postsynaptique et agissent tels des messagers rétrogrades, sur les récepteurs CB1 des endocannabinoïdes présents sur le neurone présynaptique. Par exemple, dans l’hippocampe, la signalisation rétrograde des endocannabinoïdes inhibe transitoirement la libération de GABA. Cette nouvelle étude a montré que la stimulation haute fréquence du stratum radiatum (couche contenant les segments proximaux de l’arbre dendritique des cellules pyramidales) peut causer une dépression à long terme (LTD) des inputs inhibiteurs des neurones pyramidaux et que cet effet passe par une signalisation rétrograde hétérosynaptique des endocannabinoïdes. Cette forme de plasticité synaptique au niveau de synapses inhibitrices (I-LTD) nécessite l’activation de récepteurs du glutamate situés sur les neurones pyramidaux. Le blocage des récepteurs CB1 prévient cette I-LTD, tout comme l’inhibition de la synthèse des endocannabinoïdes (2-AG, ligand des récepteurs CB1). Ces résultats indiquent donc que l’activation des récepteurs glutamatergiques postsynaptiques pendant la stimulation haute fréquence entraîne la production de 2-AG qui, de manière hétérosynaptique, active les récepteurs CB1 présynaptiques des interneurones et inhibent la libération de GABA. Cette réduction de l’inhibition des neurones pyramidaux CA1 est durable et rend ces neurones plus excitables. Cela pourrait contribuer à la potentialisation à long terme (LTP) induite dans ces neurones par la stimulation à haute fréquence.
Parce que le traitement chronique par les cannabinoïdes diminue le nombre de récepteurs CB1 dans l’hippocampe, cela pourrait altérer l’expression de la I-LTD et donc réduire la LTP hippocampique.
Comme les auteurs le suggèrent, cela pourrait influencer la formation de la mémoire et pourrait donc expliquer les effets délétères des cannabinoïdes sur la mémoire.

M. Naassila, PhD
Laboratoire de Physiologie-Alcoologie, Amiens