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Mutation silencieuse et prédisposition à l’addiction ? Focus sur le gène codant pour le récepteur D2 de la dopamine….

> Duan J, et al.
Synonymous mutations in the human dopamine receptor D2 (DRD2) affect mRNA stability and synthesis of the receptor
Human Molecular genetics 2003 ; 12(3) : 205-216
Schizophrenia Genetics Research Program, Dept of Psychiatry, the University of Chicago, USA

Les interactions entre les gènes et le comportement sont un point chaud dans le débat scientifique depuis des générations. Dans ce cadre, de nombreuses études génétiques ont analysé l’association d’un ou plusieurs polymorphisme(s) (fonctionnels ou non) localisés sur des gènes codant pour des protéines jouant un rôle dans la neurotransmission, avec la dépendance à une substance d’abus. A cause de son rôle central, le gène codant pour le récepteur D2 de la dopamine (DRD2) figure parmi les gènes candidats les plus testés dans les désordres psychiatriques. Les résultats décrits dans la littérature concernant l’association de plusieurs polymorphismes du DRD2 avec la dépendance à l’alcool sont conflictuels.
Dans la présente étude il est montré que des mutations silencieuses (ne modifiant pas la séquence d’acides aminés de la protéine) du DRD2 humain ont des répercutions fonctionnelles importantes et suggèrent un nouveau mécanisme génétique. L’effet de six mutations silencieuses du DRD2 a été testé (C132T, G423A, T765C, C939T, C957T et G1101A) dans des expériences de mutagenèse et transfection dans les cellules CHO-K1. Parmi ces mutations, deux ont entraîné des conséquences fonctionnelles importantes.
Ainsi, la mutation silencieuse 957T entraîne des conséquences biologiques mesurables comparativement au génotype sauvage C957. En effet, la mutation entraîne une diminution de la traduction (50%) et de la stabilité de l’ARN messager (50%); ainsi qu’une absence d’augmentation du nombre de récepteurs D2 induit par la dopamine (qui est de 1.5-1.8 fois chez le génotype sauvage C987). Il est suggéré que les effets de la mutation 957T sont dus à une altération de la structure secondaire de l’ARN messager pouvant ainsi modifier un site de liaison pour un facteur protéique. De façon très intéressante, la mutation 1101A qui n’a aucun effet par elle elle-même, inhibe totalement les altérations induites par la mutation 957T ; ce qui démontre que la combinaison de mutations silencieuses peut avoir des conséquences fonctionnelles complètement différentes de celle de chaque mutation isolée.
De façon importante, il faut également souligner que le polymorphisme C957T présente un déséquilibre de liaison dans une population européenne-américaine (n=94) avec les polymorphismes -141C Ins/Del et TaqI ‘A’ qui ont été reportés être associés avec la schizophrénie et la dépendance à l’alcool, respectivement.
Puisqu’un déficit en sites de liaison pour le récepteur D2 a déjà été décrit chez les patients alcoolodépendants porteurs de l’allèle A1 (Noble et al., 1992), la mutation C957T, si elle est associée à la pathologie pourrait elle aussi contribuer au phénotype de ‘déficit en D2’ chez ces mêmes patients.
Cette étude souligne l’importance d’étudier les mutations silencieuses et suggère fortement qu’il est nécessaire d’étudier des combinaisons de mutations plutôt que des mutations isolées surtout dans des pathologies présentant une hérédité complexe.

M. Naassila, PhD
Laboratoire de Physiologie-Alcoologie, Amiens