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La sous-unité 2A du récepteur NMDA : un ‘système anti-opioïde’ ?

> Inoue M, et al.
Locus specific rescue of GluRepsilon1 NMDA receptors in mutant mice identifies the brain regions important for morphine tolerance and dependence
J Neurosci 2003 ; 23 : 6529-6536


Le développement de la tolérance et de l’addiction à la morphine impliquerait des systèmes ‘anti-opioïdes’ incluant certains types de récepteurs du glutamate. Inoue et al. ont montré dans The Journal of Neuroscience que la tolérance et la dépendance à la morphine nécessitent un sous-type de récepteur spécifique, mais qu’elles impliquent différentes régions cérébrales.
Les auteurs ont étudié les effets de la morphine chez des souris où le gène codant pour la sous-unité 2A (aussi appelée GluRepsilon1) du récepteur NMDA a été invalidé (NR2A KO). Les souris NR2A KO présentent une augmentation des effets analgésiques après injection aiguë de morphine, mais la capacité de la morphine à induire une tolérance ou une dépendance est diminuée chez ces souris.
Chez les souris contrôles (exprimant NR2A), un traitement chronique par la morphine, suffisant pour induire une dépendance, induit également une augmentation de l’expression de NR2A dans certaines régions cérébrales : la substance grise périacqueducale, l’aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens. Pour étudier plus précisément le rôle joué par ces structures, Inoue et al. ont induit l’expression de NR2A par électroporation du gène dans des noyaux spécifiques dans les cerveaux de souris adultes. L’expression de NR2A dans la substance grise périacqueducale ou l’aire tegmentale ventrale, mais pas dans le noyau accumbens, restaure la capacité de la morphine à induire une tolérance chez les souris mutées.
L’induction de la dépendance par un protocole de traitement différent a également augmenté l’expression de NR2A chez les souris contrôles mais seulement dans le noyau accumbens. Dans ce contexte, la restauration de l’expression de NR2A dans le noyau accumbens des souris NR2A KO rend ces souris vulnérables à développer une dépendance à la morphine.
Ces nouveaux résultats supportent l’idée que l’augmentation de l’expression de NR2A dans certaines structures cérébrales pourrait contribuer au développement de la tolérance et de la dépendance en agissant pour partie comme un système ‘anti-opioïde’. De la même manière que l’induction de l’expression de CREB et deltaFosB diminuerait la réponse ultérieure à la substance psychoactive (Nestler E.).
Cette étude montre aussi que l’électroporation locale de gènes codant pour des récepteurs dans le cerveau des souris KO représente une approche très intéressante dans le champ de l’addiction.

M. Naassila, PhD
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, GRAP, Amiens