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Rôle clé d’un régulateur de signalisation de protéine G dans les effets des opiacés

> Zachariou V, Georgescu D, Sanchez N et al.
Essential role for RGS9 in opiate action
PNAS 2003 ; 100 (23) : 13656-61


Récemment découverts, les régulateurs de signalisation des protéines G (RGS) forment une classe de protéines (nombre >30) dont le rôle physiologique exact demeure inconnu. Plusieurs données semblent toutefois indiquer que ces protéines pourraient agir à titre de régulateur global dans des conditions normales et pathologiques. Ces RGS stimulent l'activité GTPasique de la sous-unité alpha liant le GTP des protéines hétérotrimériques G (Galpha), entraînant leur désactivation et la terminaison des signaux de transduction. Le sous-type 9 des RGS, et plus particulièrement la forme 2 qui est générée par épissage alternatif, le RGS9-2, présente la particularité d’être hautement exprimé dans le striatum et des données obtenues chez les souris surexprimant le gène codant pour ce sous-type ont montré que le RGS9 était un régulateur négatif des récepteurs D2 de la dopamine.
Le fait que le RGS9-2 a déjà été montré moduler négativement la fonction de récepteur aux opiacés in vitro et qu’il est très exprimé dans les régions cérébrales cibles des opiacés a amené le groupe de Eric J. Nestler a étudier la possibilité que ce RGS9-2 pouvait être un régulateur négatif crucial jouant un rôle clé dans l’action des opiacés in vivo et jouant un rôle important dans les adaptations cellulaires après administration chronique d’opiacés.
En accord avec cette hypothèse, Nestler démontre dans un article paru dans PNAS que les souris n’exprimant pas le gène codant pour la protéine RGS9-2 sont dix fois plus sensibles aux effets récompensants de la morphine. Ces souris sont également beaucoup plus sensibles aux effets analgésiques de la morphine et présentent un retard dans le développement de la tolérance à ses effets analgésiques. La dépendance aux opiacés et le sevrage aux opiacés sont aussi beaucoup plus sévères chez ces souris KO pour le RGS9-2. L’ensemble de ces résultats semble supporter l’idée que des modifications dans la durée de la transduction du signal des récepteurs aux opiacés entraînent une altération drastique de la sensibilité aux opiacés ainsi qu’une altération puissante des adaptations centrales se produisant au cours de l’administration chronique d’opiacés.
Cette étude démontre que le RGS9-2 est un régulateur critique des réponses comportementales aux opiacés. Ce régulateur semble donc nécessaire dans les réponses normales aux effets récompensants de la morphine, aux effets analgésiques aigus et chroniques ainsi que dans l’induction de la dépendance physique. Cette piste de recherche sur la régulation par le RGS9-2 des systèmes opioïdergiques aidera à nous éclairer un peu plus sur la base neuronale et moléculaire de l’addiction aux opiacés, de la tolérance à leurs effets analgésiques et d’autres caractéristiques importantes de la plasticité comportementale induite par ces substances psychoactives.

M. Naassila, PhD
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, GRAP, Amiens