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L’alcool et les récepteurs inhibiteurs: spécificité inattendue d’une molécule non spécifique. 3mM d’éthanol suffisent pour potentialiser le récepteur GABAA extrasynaptique

> Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW.
Ethanol enhances alpha4beta3delta and alpha6beta3delta GABAA receptors at low concentrations known to affect humans
PNAS 2003 ; 100 (25) : 15218-15223


En dépit du fait que l’éthanol (EtOH) est la substance psychoactive la plus consommée, ses actions sur les fonctions cérébrales ne sont pas encore clairement établies. De façon remarquable, l’EtOH qui n’a pas de récepteur spécifique, interagit avec plusieurs récepteurs ionotropiques dont le récepteur GABA de type A. En général, sauf quelques exceptions, les effets de l’éthanol sont observés à des concentrations relativement élevées (>60mM).
L’effet d’une exposition aiguë à l’EtOH sur le récepteur GABAA est un effet potentialisateur qui est demeuré longtemps un sujet à controverse car différentes équipes n’ont jamais pu mettre en évidence un tel effet potentialisateur et différents seuils de sensibilité à l’éthanol ont été rapportés selon le modèle cellulaire utilisé.
Wallner et al. ont démontré récemment en mesurant les courants GABAA après transfection de différentes combinaisons de sous-unités du récepteur (alphabetagamma) dans l’ovocyte de Xénope, que les récepteurs GABAA contenant la sous-unité delta (cette dernière conférant au récepteur une plus haute sensibilité au GABA, une cinétique d‘inactivation plus lente et une localisation extrasynaptique) présentent également une fonction potentialisée par des doses faibles d’EtOH. En effet, ces auteurs ont observé de manière reproductible un effet potentialisateur de l’EtOH dès 3mM c'est-à-dire à des concentrations ~4 fois plus faibles que la limite légale d’alcoolémie au volant (0.5g/l ou 10.9mM).
Cette sensibilité à faible dose des récepteurs GABAA nécessite la sous-unité delta (qui est associée exclusivement aux sous unités alpha4 et alpha6 in vivo) et la sous-unité beta3 (jouant un rôle essentiel dans les effets anesthésiques du propofol et de l’étomidate). Le remplacement de la sous-unité beta3 par la sous-unité beta2 diminue la sensibilité du récepteur d’un facteur 10, avec un seuil de potentialisation de 30mM d’éthanol. Le remplacement de la sous-unité delta par la sous-unité gamma2 (gamma2L ou gamma2s) diminue d’un facteur trois la sensibilité avec un seuil de réponse équivalent à 100mM d’éthanol, une concentration habituellement non atteinte lors d’un usage social de la substance.
L’ensemble de ces résultats suggère que les récepteurs GABAA extrasynaptiques, contenant la sous unité delta, mais pas les récepteurs GABAA synaptiques, contenant la sous-unité gamma, sont une cible privilégiée de l’éthanol. C’est une des premières études qui s’est intéressée aux effets de la sous-unité delta sur la sensiblité à l’éthanol des récepteurs GABAA recombinants.
Ces résultats semblent également concorder avec leur distribution anatomique dans des régions cérébrales impliquées dans les effets comportementaux de l’éthanol, telles que le cervelet (coordination motrice), l’hippocampe (effets amnésiques) et le thalamus (effets hypnotiques et probablement anesthésiques).

Mickaël Naassila
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, GRAP, Amiens