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La récompense du tPA : implication du tPA dans l’effet récompensant de la morphine via une modulation de la libération de dopamine

> Nagai T, et al..
The tissue plasminogen activator-plasmin system participates in the rewarding effect of morphine by regulating dopamine release.
PNAS 2004 ; 101 : 3650-5


L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une sérine protéase impliquée dans de nombreux processus biologiques, comme la dégradation de la matrice extracellulaire, la migration cellulaire et la fibrinolyse. Le tPA catalyse la dégradation du plasminogène en plasmine, une autre sérine protéase à large spectre d’action. Il est exprimé dans le système nerveux central et serait également impliqué dans des fonctions neuronales telles que la plasticité, la migration et la croissance des neurites.
Des travaux réalisés par Nagai et ses collaborateurs ont recherché la réponse de ce système au traitement par la morphine chez le rat et la souris et démontré qu’un seul traitement à la morphine (10 mg/kg s.c.) induit une augmentation de l’expression du tPA (ARNm et activité enzymatique) dans le noyau accumbens (NAcc) et que cet effet est bloqué par la naloxone (un bloqueur spécifique des récepteurs aux opioïdes). Cet effet aigu de la morphine sur l’expression du tPA est diminué après une administration répétée (10-50 mg/kg s.c., 2 fois par jour).
Les auteurs ont ensuite recherché les effets de la morphine chez des souris dans lesquelles le gène codant pour le tPA ou le plasminogène a été invalidé (souris knockout). Bien que les effets anti-nociceptifs de la morphine soient normaux chez les souris knockout, leur sensibilité aux effets hyperlocomoteurs de la morphine est réduite de manière importante comparativement aux souris contrôles qui expriment normalement le tPA et le plasminogène. Cet effet hyperlocomoteur est partiellement restauré chez ces souris knockout par l’injection de tPA ou de plasmine dans le NAcc.
De plus, les souris knockout ne développent pas de préférence de place conditionnée après l’injection de morphine et semblent donc insensibles aux effets récompensants de la morphine. Il est à noter cependant que l’interprétation de ce dernier résultat est rendue compliquée par le fait que les souris knockout présentent également des déficits dans d’autres tests d’apprentissage.
Si le système tPA-plasmine est nécessaire aux effets récompensants de la morphine, quel est son rôle ? Normalement, la morphine induit une libération de dopamine dans le NAcc et cet effet serait lié aux effets récompensants de la morphine. Chez les souris knockout pour le tPA ou la plasmine, le taux de dopamine libérée dans le noyau accumbens en réponse à l’injection de morphine est diminué de manière importante et cet effet est prévenu par l’injection de plasmine directement dans le NAcc.
Les auteurs proposent que la morphine induit une augmentation de tPA dans le NAcc, qui convertit le plasminogène en plasmine, induisant ainsi une libération de dopamine. La voie qui mène de la production de plasmine à l’augmentation de la libération de dopamine demeure inconnue, mais elle pourrait être liée à la dégradation de la laminine (une protéine de la matrice extracellulaire qui régule les canaux calciques synaptiques) par la plasmine. Des travaux futurs sont nécessaires à l’élucidation de cette voie.

Mickaël Naassila, PhD
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, JE-GRAP, Amiens