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Du nouveau dans l’effet du stress sur la consommation d’éthanol : Implication de la transmission GABAergique dans l’amygdale centrale et des récepteurs CRF1

> Nie Z, Siggins GR et al..
Ethanol augments GABAergic transmission in the central amygdala via CRF1 receptors.
Science 2004 ; 303 : 1512-4


Le CRF (corticotropin-releasing factor), ou corticolibérine, et sa famille de récepteurs sont impliqués dans les désordres liés au stress tels que l’anxiété et la dépression. Le CRF joue des rôles biologiques divers dans la génération de la réponse au stress en agissant sur ses récepteurs CRF1 et CRF2 qui sont exprimés de façon différentielle dans différentes régions cérébrales. L’hyperactivation du système CRF via le récepteur CRF1 est impliquée dans plusieurs désordres psychiatriques liés au stress tel que l’alcoolisme et constitue une cible thérapeutique en développement dans les désordres affectifs. De manière certaine, le stress influence la consommation d’éthanol et le comportement de rechute. Le CRF a été fortement lié aux modifications comportementales associées avec le sevrage à l’éthanol chez l’animal. Chez l’homme, le stress peut augmenter la consommation d’éthanol, peut être dans le but de faire face à cet état, mais les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de l’augmentation de la consommation d’éthanol par le stress demeurent inconnus.
Différents travaux ont montré que l’amygdale centrale joue un rôle important dans la dépendance à l’alcool et dans le renforcement. L’injection d’un agoniste GABAA dans l’amygdale diminue l’autoadministration d’éthanol chez le rat, et le système CRF serait activé pendant le sevrage à l’éthanol. De plus, l’éthanol augmente la transmission GABAergique à des sites pré et postsynaptiques dans l’amygdale centrale.
L’équipe de George Siggins (Scripps, La Jolla) a mis en évidence récemment, en utilisant la technique de patch-clamp en configuration cellule entière, que le CRF (50-100 nM) et l’éthanol (44 mM) augmentent la neurotransmission GABAergique (courants postsynaptiques inhibiteurs GABAA, IPSCs) dans les neurones de l’amygdale centrale, chez les souris contrôles et les souris knockout (où le gène a été invalidé) pour le CRF2, mais pas chez les souris knockout pour le CRF1. De plus, l’administration d’antagonistes spécifiques du CRF1 (le D-PHE-CRF12-41 (200 nM) ou le NIH-3 (LWH-63, 10 microM)), mais pas celle d’un antagoniste spécifique du CRF2 (astressin 2-B, 3 microM), bloque les effets du CRF et de l’éthanol chez les souris contrôles. Ces résultats suggèrent donc que le récepteur CRF1, mais pas le CRF2, est impliqué spécifiquement dans l’augmentation de la neurotransmission GABAergique par l’éthanol dans l’amygdale centrale. Des expériences complémentaires (paired-pulse facilitation) ont été réalisées pour savoir si les effets du CRF et de l’éthanol sont localisés au niveau pré ou postsynaptique. Les résultats suggèrent que cette augmentation de la neurotransmission GABAergique par le CRF et l’éthanol passent par une augmentation de la libération de GABA, correspondant donc à un effet présynaptique.
En raison du fait que le CRF est colocalisé avec les interneurones inhibiteurs GABAergiques de l’amygdale centrale, les CRF1 pourraient jouer un rôle « d’autorécepteurs » impliqués dans un rétrocontrôle positif qui augmenterait la libération de GABA. Les auteurs suggèrent que l’éthanol pourrait donc agir en augmentant cette autoinhibition, menant finalement à une excitation par une levée de l’inhibition des neurones situés en aval de cette voie de transmission neuronale.
Les résultats de la présente étude et les différents travaux précédents convergent vers l’idée qu’il existe une interaction entre le stress, le CRF cérébral et la consommation d’éthanol ; le système CRF et la neurotransmission GABAergique étant facilités pendant le développement de la dépendance à l’éthanol.
L’ensemble de ces résultats suggère un mécanisme impliquant le CRF dans les effets motivationnels et comportementaux de l’éthanol et fait apparaître le CRF1 comme une cible thérapeutique d’intérêt dans le traitement de la consommation d’éthanol induite par le stress.

Mickaël Naassila, PhD
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, JE-GRAP, Amiens