Actualité internationaleAbstracts précédentsAdministration

Le transporteur équilibrant de type 1 des nucléosides (ENT1) régule la préférence et la sensibilité à l’éthanol.

> Choi DS et al.
The type 1 equilibrative nucleoside transporter regulates ethanol intoxication and preference.
Nat Neurosci 2004 ; 7 : 855-61


L'adénosine est un nucléoside dont la concentration extracellulaire est finement régulée par des transporteurs qui assurent sa capture à l’intérieur des neurones.
Différents travaux ont déjà mis en évidence des similarités entre les actions du neurotransmetteur endogène que constitue l’adénosine et les effets aigus et à long terme de l’éthanol dans le système nerveux central. Comme l’éthanol, les agents qui stimulent le récepteur A1 de l’adénosine sont sédatifs et ces récepteurs A1 pourraient également jouer un rôle dans les effets ataxiques de l’éthanol. De plus, les animaux ayant développé une tolérance à l’éthanol sont également tolérants aux effets de l’adénosine, suggérant ainsi que la transmission adénosinergique est impliquée dans la réponse à l’éthanol. Des expériences in vitro ont démontré que l’exposition aiguë à l’éthanol augmente le taux extracellulaire d’adénosine en inhibant de manière sélective le transporteur équilibrant de type 1 des nucléosides (ENT1), alors que l’exposition chronique quant à elle diminue l’expression de ce transporteur et le rend moins sensible à l’inhibition par l’éthanol de sorte que l’éthanol n’augmente plus le taux d’adénosine extracellulaire.
Choi et ses collaborateurs ont démontré dans le présent travail que les souris mutées pour le transporteur ENT1 de l’adénosine (ENT1-/-) consomment deux fois plus d’éthanol (3-10%) que les souris sauvages (ENT1+/+). De plus, les souris ENT1-/- sont moins sensibles aux effets ataxiques et hypnotiques de l’éthanol comparativement aux souris ENT+/+. Ces différences ne sont pas attribuables à une différence liée à l’absorption, la distribution ou l’élimination de l’éthanol puisque les alcoolémies sont identiques entre les souris ENT1-/- et ENT1+/+. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec ceux obtenus en clinique, qui ont suggéré que, chez les individus présentant une histoire familiale d’alcoolodépendance, une faible réponse (ou sensibilité) à l’éthanol est associée aà un risque accru de développer l’alcoolodépendance.
L’activation excessive de la transmission glutamatergique des neurones du cortex préfrontal qui se projettent dans le noyau accumbens joue un rôle important dans l’addiction. Comme l’activation des récepteurs pré-synaptiques A1 de l’adénosine inhibent la libération de glutamate, Choi et ses collaborateurs ont mesuré les courants post-synaptiques excitateurs médiés par le glutamate (EPSCs) dans le noyau accumbens des souris ENT1-/-. Ils ont trouvé une augmentation de la fréquence et de l’amplitude de ces EPSCs comparativement aux souris ENT1+/+. De plus, bien que le blocage des récepteurs A1 n’augmente pas les EPSCs, la stimulation de ces récepteurs a inhibé les réponses évoquées. Ces résultats démontrent que l’augmentation de la transmission glutamatergique observée chez les souris ENT1-/- provient d’une diminution du tonus adénosinergique qui n’est pas due à une diminution du nombre ou de l’affinité des récepteurs A1. Ces résultats montrent donc clairement que les souris ENT1-/- présentent un déficit d’inhibition de la transmission excitatrice médiée par les récepteurs A1 de l’adénosine. L'équipe de Choi a également montré une augmentation de la phosphorylation du facteur transcriptionnel CREB (pCREB) dans le noyau accumbens des souris ENT1-/- ; l’augmentation de pCREB faisant partie des modifications intracellulaires que l’on pense être critiques dans la transition de l’abus à la dépendance. Ces résultats suggèrent une implication du transporteur ENT1 dans le développement de l’alcoolodépendance.
De manière intéressante, la consommation élevée d’éthanol observée chez les souris mutées peut être diminuée et redevenir similaire à celle observée chez les souris +/+ par le traitement avec un agoniste sélectif du récepteur A1 de l’adénosine (N6-CPA), suggérant ainsi que l’augmentation de la consommation volontaire d'éthanol chez les souris ENT1-/- est corrélée à une diminution du tonus adénosinergique A1.
L’ensemble de ces résultats indique que le développement de composés, capables de réguler la neurotransmission et la signalisation via les récepteurs A1 de l’adénosine ou les récepteurs glutamatergiques, pourraient constituer de nouveaux outils thérapeutiques d’intérêt dans le traitement de l’alcoolodépendance qui demeure encore aujourd’hui une maladie chronique hautement récidivante en dépit des traitements.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, JE-GRAP, Amiens