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L’exposition aux cannabinoïdes à l’adolescence induit une tolérance dans la réponse des neurones dopaminergiques aux drogues d’abus.

> Pistis M, Gessa GL.
Adolescent exposure to cannabinoids induces long-lasting changes in the response to drugs of abuse of rat midbrain dopamine neurons.
Biol Psychiatry 2004 ; 56 : 86-94


Chez l’animal, des études ont montré des effets comportementaux et neurochimiques à long terme des cannabinoïdes. L’administration sub-chronique de cannabinoïdes induit une sensibilisation comportementale et une sensibilisation croisée à d’autres drogues d’abus. D’autre part, plusieurs études ont démontré que l’administration chronique de cannabinoïdes peut rapidement induire une tolérance aux effets comportementaux et biochimiques. Cependant, il n’est pas établi si l’âge des animaux (existence d’une période critique de vulnérabilité) a une influence sur l’établissement de cette tolérance comportementale et de cette sensibilisation.
L’équipe de Gian Luigi Gessa a réalisé une série d’expériences pour étudier les effets d’une exposition à un agoniste cannabinoïdergique, le WIN55212.2 (WIN), chez des rats Sprague-Dawley adolescents (5-6 semaines) et adultes (8-9 semaines), sur l’activité électrique spontanée des neurones de l’aire tegmentale ventrale (ATV), une structure jouant un rôle clé dans les effets récompensants des drogues d’abus. Le WIN a été administré par voie intra-péritonéale, deux fois par jour et pendant trois jours avec des doses croissantes : 2 mg/kg le 1er jour, 4 mg/kg le 2ème et 8 mg/kg le 3ème). Les enregistrements électrophysiologiques ont été réalisés 14 jours après la dernière injection de l’agoniste cannabinoïdergique.
Les résultats montrent que le traitement avec le WIN, que ce soit à l’adolescence ou à l’âge adulte, n’a aucun effet sur l’activité électrique de base des neurones dopaminergiques de l’ATV. Par contre, l’augmentation de la fréquence de décharge des neurones après l’administration de WIN par voie intra-veineuse (0.0625-0.5 mg/kg, i.v.) est largement diminuée par le traitement antérieur (au WIN) et ce quelque soit l’âge du traitement. Ces résultats indiquent donc qu’une tolérance à long terme s’est développée et de façon indépendante de l’âge auquel les rats ont été traités. Des enregistrements au niveau des neurones du noyau accumbens (Nacc), sur lesquels se projettent les neurones dopaminergiques de l’ATV, montrent que le WIN inhibe de façon dose-dépendante (0.0625-0.25mg/kg i.v.) l’activité de ces neurones du Nacc en réponse à une stimulation de l’amygdale basolatérale et que le pré-traitement avec le WIN, quelque soit l’âge, ne modifie pas leur réponse. Ces résultats indiquent donc que la tolérance aux effets stimulateurs des cannabinoïdes sur les neurones dopaminergiques n’est pas associée à une modification de l’excitabilité des neurones du Nacc.
Plusieurs études ont suggéré une interaction entre les systèmes cannabinoïdergique et opioïdergique, spécialement après une exposition chronique, et que cette dernière pourrait être responsable d’une tolérance croisée ou d’une sensibilisation croisée. De manière intéressante, l’administration aiguë de morphine (0.5-8.0mg/kg i.v.) n’a eu aucun effet sur l’activité des neurones de l’ATV chez les rats qui ont subi un traitement avec le WIN à l’âge de l’adolescence alors que, chez tous les autres groupes de rats (contrôles et traités avec le WIN à l’âge adulte), la morphine a induit une augmentation de l’activité électrique de ces neurones; ce qui suggère qu’une tolérance s’est développée mais uniquement chez les rats qui ont reçu le WIN à l’âge de l’adolescence. L’administration i.v. de cocaïne (0.125-4.0 mg/kg) ou d’amphétamine (0.0625-2.0 mg/kg) inhibe de façon dose-dépendante l’activité des neurones dopaminergiques et cette inhibition est moins prononcée chez les rats qui ont subi un traitement avec le WIN à l’adolescence mais pas à l’âge adulte.
L’ensemble de ces résultats montre que l’administration d’un agoniste cannabinoïdergique chez des rats juvéniles rend les neurones dopaminergiques de l’ATV tolérants aux effets d’une nouvelle injection non seulement de cannabinoïdes mais également de psychostimulants cocaïne/amphétamine.
Cette étude suggère que des processus durables de neuro-adaptation apparaissent au niveau des neurones dopaminergiques après la prise sub-chronique de cannabinoïdes à un jeune âge et affectent les réponses ultérieures aux drogues d’abus.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, JE-GRAP, Amiens