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Modulation de la consommation d’alcool chez le rongeur par un facteur de croissance et une protéine d’échafaudage…

> McGough NN et al.
RACK1 and brain-derived neurotrophic factor: A homeostatic pathway that regulates alcohol addiction
J Neurosci 2004 ; 24 : 10542-52


Comment se fait-il que certains individus puissent boire avec modération alors que d’autres sont victimes des effets physiques et psychosociaux dévastateurs de l’alcoolisme chronique ? Une idée serait que la consommation excessive chronique d’alcool entraîne une série d’adaptations biochimiques participant au développement de l’addiction si certains freins sont dépassés. Il existerait donc des mécanismes protecteurs parallèles qui préviendraient ou retarderaient l’expression des neuroadaptations biochimiques qui mènent aux phénotypes associés avec l’addiction. Si ces mécanismes protecteurs sont altérés, les neuroadaptations impliquées dans l’addiction surviendraient alors. Dans un récent article paru dans J. Neuroscience, l’équipe de Dorit Ron a identifié le facteur de croissance dérivé du cerveau (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) comme un de ces freins putatifs sur la route qui mène à l’addiction. Le BDNF, important médiateur de la survie neuronale, joue un rôle primordial dans la libération de neurotransmetteurs, la plasticité synaptique et la morphologie des neurones (axone et dendrites). Le BDNF a déjà été impliqué dans le contrôle de voies sous-tendant l’addiction aux drogues d’abus. Par exemple, l’infusion de BDNF dans l’aire tegmentale ventrale bloque certains effets moléculaires de la morphine et de la cocaïne. De plus, il augmente l’expression du récepteur D3 de la dopamine, du neuropeptide Y et de la préprodynorphine dans le striatum et le noyau accumbens. Une augmentation de l’expression et/ou du fonctionnement de ces produits de gènes atténue les effets addictifs des drogues alors qu’une diminution les potentialise. Ces résultats suggèrent que le BDNF pourrait réverser ou contrecarrer les neuroadaptations contribuant au développement ou la maintenance de l’addiction.
Les auteurs de la présente étude ont montré que le taux d’ARNmessager codant pour le BDNF, mesuré dans des cultures de neurones hippocampaux ou sur des coupes de striatum, est augmenté après une exposition aiguë à l’éthanol alors qu’il est diminué après exposition chronique et que cette modification du taux de BDNF impliquerait la protéine d’échafaudage RACK1. De même, in vivo, la consommation volontaire d’éthanol ou l’administration systémique aiguë d’éthanol (2.0 g/kg) augmente l’expression de BDNF dans l’hippocampe et le striatum dorsal via RACK1. Purement corrélatif ? Peut-être, mais les souris hétérozygotes pour le gène codant pour le BDNF (souris ne possédant qu’un des deux allèles et exprimant donc moins de BDNF) consomment plus d’éthanol que les souris sauvages et sont plus sensibles aux effets récompensants de l’éthanol mesurés dans le test de préférence de place conditionnée ; la sensibilisation aux effets locomoteurs de l’éthanol est également augmentée. Ces résultats suggèrent ainsi que la diminution du BDNF entraîne une augmentation des réponses comportementales à l’éthanol. L’augmentation de l’expression de BDNF, quant à elle, via l’augmentation du taux de protéine RACK1, diminue la consommation d’éthanol et la sensibilisation observée sur les effets locomoteurs de l’éthanol.
L’ensemble de ces résultats suggère que RACK1 et son gène cible BDNF participent à des voies régulatrices qui s’opposent aux adaptations impliquées dans le développement de l’addiction à l’éthanol.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, JE-GRAP, Amiens