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Identification des récepteurs alpha4 dans les effets récompensants de la nicotine

> Tapper AR et al.
Nicotine activation of alpha4 receptors: sufficient for reward, tolerance and sensitization
Science 2004 ; 306 : 1029-32


L’addiction à la nicotine est la cause la plus importante de mortalité évitable dans le monde et serait ainsi responsable de plus de quatre millions de décès par an liés à la cigarette. Jusqu’à présent, le type de récepteur nicotinique impliqué dans les effets aigus et chroniques intervenant dans la dépendance à la nicotine n’était pas clairement établi. Tapper et ses collaborateurs rapportent dans un article paru dans Science que l’activation des récepteurs nicotiniques de type alpha4 est suffisante pour induire des effets récompensants ainsi que les phénomènes de tolérance et de sensibilisation.
La dépendance à la nicotine commence avec la liaison de la nicotine sur les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR), qui sont des récepteurs pentamériques couplés à un canal ionique et qui sont normalement activés par le neurotransmetteur endogène : l’acétylcholine. A ce jour, 12 sous-unités participant à la formation du récepteur ont été identifiées et plusieurs combinaisons peuvent générer des récepteurs fonctionnels. Dans la présente étude, les auteurs ont généré des souris transgéniques (knockin) chez lesquelles le gène codant pour la sous-unité alpha4 a été remplacé par un gène présentant une mutation introduisant une alanine à la place d’une leucine dans le domaine formant le pore du récepteur, le rendant ainsi hypersensible à la nicotine.
Les résultats montrent que la nicotine induit un influx de calcium dans les neurones dopaminergiques en cultures à une dose 40 fois plus faible chez les souris mutantes comparativement aux souris sauvages. L’administration chronique de nicotine à de faibles doses (50 fois inférieures à celle mesurée dans le sang des fumeurs) entraîne une uprégulation fonctionnelle robuste (augmentation de la réponse des neurones à l’acétylcholine) dans les cultures de neurones des souris mutantes mais pas des souris sauvages. De plus, de faibles concentrations de nicotine induisent une augmentation de la fréquence de décharge des potentiels d’action des neurones dopaminergiques des souris mutantes alors qu’elles ont des effets très faibles sur ceux des souris sauvages.
Les souris mutantes sont également plus vulnérables aux effets addicitifs de faibles concentrations de nicotine. Dans le test de préférence de place conditionnée, les souris mutantes préfèrent clairement l’environnement apparié à l’injection de nicotine, montrant qu’elles sont plus sensibles aux effets récompensants de la nicotine à des faibles doses. L’administration aiguë de nicotine induit une hypothermie et la tolérance (mesurée ici sur cet effet hypothermique) jouerait un rôle important dans le développement de la dépendance. Les souris mutantes sont beaucoup plus sensibles aux effets hypothermiques de la nicotine avec une courbe dose-réponse décalée vers la gauche (x 50 comparativement aux souris sauvages). L’injection répétée de nicotine une fois par jour pendant une période de 9 jours chez les souris mutées (3.25-30 microg/kg) et chez les souris sauvages (15-1500 microg/kg) induit le développement d’une tolérance aux effets hypothermiques uniquement chez les souris mutées, mais pas chez les souris sauvages. Enfin, l’injection répétée de nicotine par voie systémique entraîne une sensibilisation aux effets locomoteurs de la nicotine mais là encore uniquement chez les souris mutées, et cette sensibilisation est bloquée par la mécamylamine (antagoniste des nAChR) ou le SCH23390 (antagoniste des récepteurs D1 de la dopamine) suggérant ainsi que la sensibilisation implique une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens.
Au total, la mutation de la sous-unité alpha4 qui entraîne une hypersensibilité du récepteur à la nicotine suffit à induire une augmentation de la sensibilité aux effets comportementaux de la nicotine (récompense, tolérance et sensibilisation) qui semblent jouer un rôle crucial dans le développement de la dépendance.
Cette élégante série d’expériences ne démontre pas seulement quel type de récepteur est impliqué dans la dépendance à la nicotine, mais met également en lumière certaines questions fondamentales sur la génétique de l’addiction. De futurs travaux devraient permettre de savoir si des polymorphismes génétiques rendent certains individus plus vulnérables à développer une addiction.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances, JE-GRAP, Amiens