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L’incoordination motrice induite par l’alcool est due à une augmentation de l’activité des récepteurs GABA A extrasynaptiques

> Hanchar HJ et al.
Alcohol-induced motor impairment caused by increased extrasynaptic GABA A receptor activity
Nature Neurosci Advance Online Publication 2005 ; :


Différents mécanismes ont été proposés pour expliquer les effets dépresseurs de l’alcool sur la fonction cérébrale, basés sur la capacité de l’alcool à moduler une grande variété de canaux ioniques, ainsi que des récepteurs et transporteurs de neurotransmetteurs. Cependant, parmi ces différentes cibles, les récepteurs GABA A sont ceux qui ont constitué l’une des cibles les plus attrayantes, en partie parce que d’autres classes de modulateurs des récepteurs GABA A, tels que les benzodiazépines, les barbituriques et certains anesthésiques locaux, induisent des effets comportementaux qui ressemblent à ceux d’une intoxication à l’alcool. Bien qu’il ait été établi que ces récepteurs GABA A sont des hétéropentamères formés à partir de l’assemblage de 19 sous-unités, il n’a pas encore été possible de lier l’activité de certaines sous-unités spécifiquement à des modifications de la sensibilité aux effets comportementaux de l’alcool.
Cependant, des études récentes ont déjà suggéré que des combinaisons spécifiques de sous-unités (comme par exemple alpha4beta3delta et alpha6beta3delta) présentent une sensibilité à des concentrations extrêmement faibles d’alcool, de l’ordre de 3 mM, et sont rencontrées seulement dans certaines régions cérébrales, avec une localisation essentiellement extrasynaptique (zone adjacente à la synapse) [Voir rubrique "Abstracts précédents" : L’alcool et les récepteurs inhibiteurs : spécificité inattendue d’une molécule non spécifique. 3 mM d’éthanol suffisent pour potentialiser le récepteur GABA A extrasynaptique. Wallner M. Ethanol enhances alpha4beta3delta and alpha6beta3delta GABA A receptors at low concentrations known to affect humans. PNAS 2003 ; 100 (25) : 15218-23].
La présente étude a examiné si de tels récepteurs GABA A extrasynaptiques contenant des sous-unités alpha6 et delta pouvaient être responsables des effets comportementaux de l’alcool lors d’une intoxication à faible dose. Les auteurs ont également recherché le rôle d’un polymorphisme génétique R100Q (d’un seul nucléotide : une guanine pour une adénine) du gène de la sous-unité alpha6 et correspondant à la substitution d’un seul acide aminé (une arginine (R) pour une guanine (Q) à la centième position de la séquence d’acides aminés).
Les résultats d’électrophysiologie obtenus dans le modèle d’ovocyte de xénope transfecté avec différentes combinaisons de sous-unités montrent que le polymorphisme R100Q de la sous-unité alpha6 augmente la sensibilité à l’alcool d’un sous-type particulier de récepteur GABA A, composé des sous-unités alpha6beta3delta. De manière intéressante, ce polymorphisme est retrouvé dans la souche de rats Sprague-Dawley, ce qui a permis aux auteurs d’étudier des rats homozygotes pour chacun des deux allèles et de tester leur sensibilité à l’alcool. Des expériences électrophysiologiques sur coupes de cerveau montrent que l’alcool, à des doses de 30 et 100 mM, augmente l’inhibition tonique médiée par les récepteurs GABA A extrasynaptiques (alpha6beta3delta) dans les cellules en grain du cervelet chez les rats Gabra100Q/100Q (homozygotes pour l’allèle Gabra100Q), mais surtout que ces courants GABA sont beaucoup plus importants chez ces rats que chez les rats Gabra100R/100R homozygotes pour l’autre allèle (Gabra100Q).
Finalement, dans une tâche comportementale dépendante du cervelet (le rotarod avec accélération 4-40 tours par minute), l’alcool injecté aux doses de 0,75, 1,0 et 1,25 g/kg altère de manière plus importante la coordination motrice des rats Gabra100Q/100Q comparativement aux autres rats Gabra100R/100R, suggérant ainsi que l’alcool affecte la coordination motrice en augmentant l’inhibition tonique des cellules granulaires du cervelet.
L’ensemble de ces résultats montre que de petites augmentations de l’inhibition tonique d’un seul type de neurones du cervelet, médiée via une conductance gabaergique, peuvent être à l’origine des effets délétères de l’alcool sur la coordination motrice. Ces résultats permettent également d’envisager que d’autres isoformes de récepteurs GABA A extrasynaptiques distribuées plus largement dans le cerveau pourraient jouer un rôle critique dans l’intoxication à l’alcool.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens