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Pourquoi la potentialisation du fonctionnement du récepteur GABA A par l’alcool était aussi difficile à mettre en évidence ? Le récepteur GABA B était lui mis en jeu …

> Olusegun J et al.
Ethanol potentiation of gabaergic synaptic transmission may be self-limiting: role of presynaptic GABA B receptors
The J Neurosci 2004 ; 24 (47) : 10679-86


Les mécanismes neurophysiologiques qui sont impliqués dans l’intoxication à l’alcool et dans le développement de la dépendance ne sont pas encore clairement élucidés à l’heure actuelle. L’alcool n’a pas de récepteur spécifique, mais semble agir de façon privilégiée au niveau des récepteurs canaux, jouant un rôle dans les transmissions excitatrices et inhibitrices.
Les récepteurs GABA A sont les acteurs principaux de la transmission inhibitrice rapide dans le système nerveux central des mammifères. Ils sont la cible des molécules sédatives et hypnotiques telles que les barbituriques et les benzodiazépines qui augmentent de manière allostérique la fonction des récepteurs GABA A. Il est également maintenant bien établi que les effets cognitifs et comportementaux de l’alcool sont médiés, au moins en partie, par une potentialisation de l’inhibition synaptique médiée par les récepteurs GABA A. En dépit de la popularité de cette hypothèse, l’alcool ne potentialise pas la fonction du récepteur GABA A dans toutes les régions cérébrales, et cet effet dépend aussi des conditions expérimentales. La controverse demeure et il n’est pas rare d’entendre dans certains congrès que cet effet de l’alcool dépendrait en partie du laboratoire et du lieu géographique où sont réalisé les expériences…
Depuis quelques années, l’idée qu’un processus inconnu dépendant des récepteurs GABA B jouerait un rôle important dans la sensibilité à l’alcool des synapses gabaergiques a émergé. Ces récepteurs GABA B sont non pas couplés à un canal ionique perméable au chlore comme le GABA A, mais couplés à une protéine G, et sont localisés à la fois sur le versant pré- et postsynaptique (autorécepteurs modulateurs de la libération de GABA en présynaptique) et dépresseurs de l’activité postsynaptique via une modulation de conductance potassique.
Dans la présente étude, les auteurs ont mis en évidence un nouveau rôle facilitateur de l’alcool sur la fonction du récepteur GABA B présynaptique au niveau de synapses gabaergiques de l’hippocampe de rat. Cette interaction a pour effet de limiter l’action potentialisatrice de l’alcool sur ces synapses.
Il est en effet montré que l’alcool augmente significativement le tonus basal des autorécepteurs GABA B, probablement via une augmentation de la libération spontanée de GABA, et que le prétraitement avec le baclofène, agoniste du récepteur GABA B, bloque les effets de l’alcool mais pas ceux du flunitrazépam et du pentobarbital sur les courants postsynaptiques inhibiteurs GABA A. La fonction des récepteurs GABA B postsynaptiques n’est pas quant à elle touchée par l’éthanol.
Ces résultats suggèrent clairement que l’interaction entre l’alcool et l’activité des récepteurs GABA B régule la sensibilité des synapses gabaergiques. L’effet potentialisateur de l’alcool sur la transmission gabaergique passe donc bien par un effet sur le récepteur GABA A, mais qui est masqué par un effet également activateur des récepteurs GABA B présynaptiques qui freine la libération de GABA et donc indirectement l’activation des récepteurs GABA A.
L’ensemble de ces résultats supporte l’hypothèse que la variation du degré d’activité des récepteurs GABA B présynaptiques peut influencer profondément la modulation des courants posynaptiques inhibiteurs GABA A dans l’hippocampe et qu’une telle variabilité pourrait avoir significativement contribué aux résultats controversés des nombreuses études précédentes sur la modulation par l’alcool de la transmission gabaergique dans cette région cérébrale. Ces résultats, également couplés avec l’observation que l’éthanol augmente la libération de GABA dans l’hippocampe et dans d’autres régions cérébrales, mettent en lumière que la modulation par l’éthanol de la neurotransmission gabaergique est bien plus qu’une simple interaction allostérique avec les récepteurs GABA A postsynaptiques. Etant donné que la sensibilité in vitro de ces synapses à l’alcool est corrélée avec la réponse à l’alcool des rongeurs, ces données suggèrent que l’activité des récepteurs GABA B présynaptiques pourrait jouer un rôle dans la sensibilité comportementale à l’alcool.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens