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Soigner l’alcoolodépendance par les plantes ? Le blocage des effets addictifs de l’alcool chez le rat par l’ibogaïne passe par l’augmentation d’un facteur de croissance neuronale…

> He DY et al.
Glial cell line-derived neurotrophic factor mediates the desirable actions of the anti-addiction drug ibogaine against alcohol consumption
The J Neurosci 2005 ; 25 (3) : 619-28


L’ibogaïne, un alcaloïde naturel extrait à partir de la racine de l’arbuste africain Tabernanthe iboga, a depuis longtemps attiré l’attention à cause de ses propriétés anti-addictives, mais ses effets secondaires (hallucinations, convulsions, paralysie, mort neuronale) l’ont toujours éloigné des étagères des pharmacies. De rares études chez l’homme ont rapporté qu’une seule administration d’ibogaïne réduit de façon durable le craving pour les opiacés et la cocaïne, ainsi que les symptômes de sevrage aux opiacés. Plusieurs études chez le rat ont montré que l’ibogaïne diminue l’autoadministration d’héroïne et de cocaïne, ainsi que la consommation d’alcool de rats alcoolopréférants.
Une nouvelle étude a maintenant identifié une voie moléculaire responsable des effets anti-addictifs de l’ibogaïne et ouvre ainsi la porte pour le développement d’autres molécules anti-addictives… sans les effets secondaires.
Dans The Journal of Neuroscience, He et ses collègues démontrent que l’administration systémique d’ibogaïne (40 mg/kg) diminue la consommation d’alcool chez les rats Long Evans lorsqu’ils ont le choix entre un biberon d’éthanol 10 % et un biberon d’eau. Par contre, la même dose d’ibogaïne n’a aucun effet sur leur consommation d’eau sucrée (10 %). Le même résultat est obtenu dans un autre modèle (comportement opérant) où les rats doivent appuyer sur un levier pour s’autoadministrer de l’éthanol. Ce dernier modèle leur a également permis de montrer que l’ibogaïne diminue le phénomène de rechute lorsque les rats sont réexposés à l’éthanol après une période d’abstinence. Comme l’aire tegmentale ventrale (ATV) est l’une des régions principales du circuit de la récompense qui est altérée lors de l’addiction à l’éthanol, les auteurs ont injecté l’ibogaïne directement dans cette région et ont montré que cela diminuait de façon durable la propension à s’autoadministrer de l’éthanol. Cette région semble spécifiquement impliquée car l’ibogaïne n’a plus d’effet lorsqu’elle est administrée dans une autre région riche en neurones dopaminergiques, la substance noire.
Mais comment interfère l’ibogaïne avec les effets récompensants de l’éthanol ? Des études précédentes chez le rat ont déjà montré que l’administration chronique de cocaïne ou de morphine entraîne une diminution de l’activité de la voie du facteur de croissance neuronale dérivé des cellules gliales (GDNF, Glial cell line-derived neurotrophic factor) et que l’injection de GDNF dans l’ATV bloque les effets comportementaux de ces drogues. Dans la présente étude, l’administration systémique d’ibogaïne augmente l’expression (ARNm) du gène codant pour le GDNF dans les neurones dopaminergiques de l’ATV.
Comme la dopamine est l’un des neurotransmetteurs-clés impliqués dans les processus de récompense, les auteurs ont utilisé une lignée de cellules dopaminergiques de neuroblastome humain (SHSY5Y) pour étudier la cascade de signaux intracellulaires activés par l’ibogaïne. Celui-ci induit une augmentation de l’expression (ARNm) du gène codant pour le GDNF, entraînant ainsi une augmentation de la sécrétion du GDNF qui active de nombreuses molécules de signalisation telles que les MAP kinases, ERK1 (Extracellular signal-regulated kinase 1) et phosphorylation du récepteur du GDNF : GRFalpha1 via sa liaison avec Ret. De manière importante, l’injection de GDNF dans l’ATV diminue également la consommation d’alcool des rats, et l’injection d‘anticorps neutralisants anti-GDNF atténue de façon marquée les effets de l’ibogaïne sur la consommation d’éthanol.
Les actions de l’ibogaïne mesurées in vitro et in vivo étant durables alors que sa demi-vie est d’environ une à deux heures, les auteurs n’excluent pas l’implication de l’un de ses métabolites tels que la noribogaïne, dont les concentrations restent élevées dans les 24 heures après administration.
Cette étude démontre un lien direct entre le GDNF et les effets "désirables" de l’ibogaïne sur l’addiction à l’alcool. Le développement d’agents qui activent la voie du GDNF semble donc prometteur dans le traitement de l’abus de drogues dont l’alcool.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens