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Le noyau sous-thalamique, une nouvelle cible ? Sevrer neurochirurgicalement la dépendance à la cocaïne et aux autres drogues…

> Baunez C et al.
The subthalamic nucleus exerts opposite control on cocaine and ‘natural’ reward.
Nat Neurosci 2005 ; 8 : 484-9


Un des problèmes majeurs dans le traitement des addictions à l’heure actuelle est de cibler les circuits neuronaux impliqués dans la motivation pathologique à consommer les drogues sans altérer l’état affectif des sujets et sans affecter les circuits jouant un rôle dans la perception et l’intégration des "récompenses naturelles" (nourriture, eau, sexe). Depuis une quinzaine d’années, le noyau sous-thalamique (NST, une aire du cerveau associée à la motricité) est la cible privilégiée des traitements de la maladie de Parkinson. Son inactivation par stimulation à haute fréquence permet en effet de traiter avec succès la maladie de Parkinson chez les patients difficiles à équilibrer sur le plan médicamenteux. Mais on s'est aperçu que les patients traités présentent souvent des prises de poids importantes (plusieurs dizaines de kilos en quelques mois). Des recherches ont alors été initiées pour étudier les implications de cette structure du cerveau dans les processus cognitifs et notamment dans les processus de récompense. Dans le présent travail, les auteurs ont recherché si le NST pourrait affecter de manière différentielle la motivation pour les "renforceurs" conventionnels (naturels) et pharmacologiques (drogues) en effectuant des lésions excitotoxiques spécifiquement du NST (injection bilatérale d’acide iboténique, s’apparentant à l’effet d’inactivation de la stimulation haute fréquence). La motivation pour la recherche de saccharose et de cocaïne a été mesurée après lésion par deux approches comportementales : l’autoadministration par appui sur un levier (paradigme opérant) et la préférence de place conditionnée (PPC, l’animal retourne dans l’environnement où il a reçu l’agent renforçant après avoir été conditionné). Le premier test permet de mesurer la quantité de travail qu’est capable de fournir l’animal pour obtenir l’agent renforçant alors que le deuxième permet d’apprécier la sensibilité de l’animal aux effets récompensants de l’agent renforçant.
Les résultats montrent que, lorsque les animaux peuvent recevoir facilement l’agent renforçant (un seul appui sur le levier suffit pour recevoir la récompense (morceau de saccharose ou injection intraveineuse de 250 microg de cocaïne), la lésion du NST n’induit aucune altération de l’acquisition de ce comportement d’autoadministration comparativement aux rats contrôles (rats sans lésion du NST, injectés avec une solution saline dans le NST). Les rats ont ensuite été testés lorsque la quantité de cocaïne diminue à chaque administration sur une période de 60 min ; les rats doivent alors augmenter le nombre d’appuis sur le levier pour maintenir une certaine concentration sanguine de cocaïne. Les rats présentant une lésion du NST ont clairement montré une faible capacité d’adaptation dans cette situation, excepté à la plus forte dose de 250 microg et même lorsque l’on regarde leur comportement pendant les dix premières minutes du test qui correspondent à la période "de charge". Lorsque l’on demande aux rats d’augmenter la quantité de travail pour obtenir le saccharose ou la cocaïne, les rats doivent appuyer un nombre croissant de fois sur le levier pour l’obtenir, jusqu’à l’arrêt ou "point de rupture" au moment où le rat cesse d’appuyer sur le levier. Dans cette situation, les rats présentant une lésion du NST atteignent un point de rupture plus élevé que les rats contrôles pour le saccharose et à l’inverse atteignent un point de rupture inférieur à celui des rats contrôles pour la cocaïne ; montrant ainsi que les rats présentant une lésion du NST sont capables de travailler plus pour avoir du saccharose alors que la motivation pour s’autoadministrer de la cocaïne est quant à elle diminuée. Le même type de résultats a été obtenu dans le test de PPC où les animaux présentant une lésion du NST retournent préférentiellement dans l’environnement dans lequel ils ont été conditionnés à recevoir le saccharose alors qu’ils évitent l’environnement dans lequel ils ont reçu de la cocaïne (10 mg/kg i.p.). De manière étonnante les rats contrôles présentent une PPC induite par la cocaïne dès la dose de 5 mg/kg, et cette PPC est maximale car elle n’est pas augmentée à la dose de 10 mg/kg.
Ainsi, le NST pourrait exercer un contrôle inhibiteur sur le circuit de la récompense aux "renforceurs" naturels, tandis qu'il activerait le circuit de la récompense aux drogues (au moins pour la cocaïne). Ces résultats "ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de traitements spécifiques et efficaces pour l'abus de drogues", concluent les auteurs. "Des manipulations qui abaissent l'activité du NST pourraient représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la toxicomanie". Envisager une approche neurochirurgicale montre à quel point le traitement des toxicomanies reste un challenge important à l’heure actuelle.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens