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Sevrages répétés à l’éthanol et sensibilisation au stress…

> Breese GR et al.
Prior multiple ethanol withdrawals enhance stress-induced anxiety-like behaviour: inhibition by CRF1 and benzodiazepine-receptor antagonists and 5HT1A receptor agonist.
Neuropsychopharmacology Advance Online Publication 2005 ; :


Un comportement de type anxieux est observé chez le rat dans le test du labyrinthe en croix surélevé, quatre semaines après une exposition chronique à l’éthanol. Il a également été montré que les sevrages répétés réduisent l’interaction sociale, ce qui est une mesure d’un comportement de type anxieux ("anxiété") chez le rat. Le protocole des sevrages répétés à l’éthanol chez le rat induit des changements adaptatifs qui ont une incidence sur le fonctionnement cérébral et qui sensibilise l’animal à l’induction de l’"anxiété". Cependant, ce comportement de type anxieux chez des animaux présentant "une histoire d’exposition chronique" à l’alcool disparaît au bout de 48 h. Une étude récente a suggéré que le stress pourrait avoir les mêmes effets que ceux des sevrages répétés sur la facilitation de l’"anxiété" et donc que le stress pourrait entraîner des adaptations neuronales similaires à celles déclenchées par les sevrages répétés. Un état émotionnel de type anxieux peut être présent durant l’abstinence prolongée chez le sujet alcoolodépendant et le stress pendant cette période pourrait donc contribuer à cet état émotionnel négatif.
Pour vérifier cette hypothèse chez le rat, la présente étude a recherché l’effet du stress après que les rats aient été préalablement exposés à des sevrages entrecoupant des périodes d’exposition chronique à l’alcool. Les rats ont été alcoolisés avec une diète liquide contenant 4,5 % d’éthanol pendant 3 cycles de 5 jours entrecoupés de périodes de 2 jours avec une diète contrôle. Plusieurs groupes de rats exposés à ces sevrages répétés et plusieurs groupes contrôles, n’ayant reçu qu’une diète contrôle, ont subi un stress de contrainte pendant 45 min et 3, 7 ou 14 jours après l’arrêt de l’exposition à la diète 4,5 % d’éthanol. Les auteurs ont mesuré deux paramètres indépendants et non corrélés : l’activité locomotrice et le temps passé à l’interaction sociale (toilettage, renifler, boxer, rouler l’un sur l’autre) pendant des sessions de 5 min, et 30 min avoir été exposés au stress. Trois traitements ont également été étudiés : le CP154,526 (10 mg/kg, antagoniste du récepteur de type 1 du CRF "corticotropin releasing factor" ou corticolibérine ; le flumazénil (5 mg/kg, antagoniste du récepteur des benzodiazépines) et la buspirone (0,6 mg/kg, agoniste des récepteurs 5-HT1A de la sérotonine). Ces traitements ont été réalisés 4 h après l’arrêt de la diète d’éthanol pendant les 2 premiers cycles de sevrage.
Les résultats montrent qu’un stress de 60 min est nécessaire pour induire un comportement de type anxieux (réduction de l’interaction sociale, "anxiété") alors qu’un stress de 15, 30 ou 45 min n’a aucun effet. Les auteurs ont choisi la durée de stress de 45 min pour évaluer l’effet de l’adaptation aux sevrages répétés sur la capacité du stress à induire une "anxiété". Après 3 jours d’exposition aux sevrages répétés, le stress de 45 min induit cette fois-ci une "anxiété" alors qu’aucune "anxiété" n’est observée chez les rats contrôles ; l’activité locomotrice quant à elle n’est pas modifiée. De manière intéressante, le stress n’induit une "anxiété" que lorsqu’il est appliqué 3 jours après l’arrêt de l’alcoolisation et n’a aucun effet lorsqu’il est appliqué 7 jours ou 14 jours après l’arrêt. De plus, cette "anxiété" est prévenue par les différents traitements (antagonistes des récepteurs du CRF1 et des benzodiazépines et agoniste 5-HT1A) appliqués lors des deux premiers sevrages. Les auteurs ont également voulu savoir si ces différents traitements pouvaient bloquer l’anxiété lorsqu’ils sont administrés 30 min avant le stress et les résultats montrent effectivement que ces traitements administrés juste avant le stress préviennent l’apparition de l’anxiété induite par le stress après les sevrages répétés. Il a été vérifié que ces traitements ne modifient pas l’interaction sociale mesurée 3 jours après les sevrages répétés lorsque les rats n’ont subi aucun stress. Il faut noter que, bien que le flumazénil réduise l’activité locomotrice, il ne modifie pas l’interaction sociale qui reste équivalente à celle observée chez les rats contrôles, suggérant ainsi une dissociation entre les deux effets comportementaux. L’ensemble de ces résultats suggère que les sevrages répétés induisent des neuroadaptations qui sensibiliseraient les animaux à l’induction de l’anxiété par le stress. Des bases neurobiologiques communes à l’induction de l’anxiété par le stress et le sevrage à l’exposition chronique à l’alcool existeraient donc et semblent impliquer, au moins en partie, l’axe du stress avec le récepteur CRF1 et les systèmes gabaergique et sérotoninergique avec, respectivement, le site de liaison des benzodiazépines et le récepteur présynaptique 5-HT1A. Le stress pourrait donc, pendant l’abstinence, induire un état émotionnel chez le sujet alcoolodépendant similaire à celui du sevrage à l’alcool et précipiter ainsi la rechute.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens