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Récepteurs CB1 des endocannabinoïdes et alcoolodépendance : leur blocage diminue le taux de rechute chez le rat

> Cippetelli A et al.
Cannabinoid CB1 receptor antagonism reduces conditioned reinstatement of ethanol-seeking behavior in rats.
Eur J Neurosci 2005 ; 21 : 2243-51


De nombreuses études récentes ont clairement démontré le rôle des endocannabinoïdes et de leur récepteur CB1 (RCB1) dans l’alcoolodépendance. L’administration d’un agoniste des RCB1 augmente la consommation d’éthanol, alors que celle d’un antagoniste la diminue et spécialement lorsque les rats présentent une "histoire d’alcoolodépendance" ou qu’ils ont été sélectionnés génétiquement pour leur préférence à l’alcool. Les études moléculaires ont montré que l’administration chronique d’éthanol entraîne une augmentation des taux d’endocannabinoïdes endogènes, également associée à une diminution de l’expression du RCB1. De manière intéressante, des études cliniques ont rapporté un lien entre des polymorphismes et/ou des mutations des gènes codant pour le RCB1 ou la FAAH (Fatty acid amide hydrolase, enzyme responsable de l’inactivation de l’anandamide, un endocannabinoïde), renforçant ainsi l’idée que les endocannabinoïdes jouent un rôle important dans l’alcoolodépendance.
Dans le présent travail, les auteurs ont étudié l’effet du SR141716A (SR ou rimonabant, 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg), antagoniste du RCB1, sur l’autoadministration d’éthanol ainsi que la rechute induite par un stimulus conditionnel dans le test de comportement opérant. Deux souches de rats ont été comparées : la souche Wistar, non sélectionnée génétiquement et une lignée de rats sélectionnés génétiquement pour leur alcoolopréférence : les rats alcoolopréférants Marchigiens ("msP", cette lignée provenant de la lignée des Sardinian alcohol-prefering rats ou "sP"). Dans ce test d’autoadministration, les rats sont entraînés à appuyer sur un levier pour obtenir de l’éthanol 10 % après être passés par une phase d’acquisition où ils reçoivent de la saccharine puis un mélange saccharine/alcool et enfin de l’éthanol seul à 10 % (procédure de saccharin-fading). L’expression du gène codant pour le récepteur CB1 (taux d’ARN messager) a également été mesurée avec la technique d’hybridation in situ dans plusieurs régions cérébrales et dans les deux souches.
Les résultats montrent que le SR diminue l’autoadministration d’éthanol chez les deux souches de rats, mais les rats msP sont plus sensibles car la réduction y est obtenue dès la dose de 1,0 mg/kg alors que 3,0 mg/kg sont nécessaires chez les rats Wistar. De plus, la phase d’acquisition de l’autoadministration d’éthanol a été plus rapide chez les rats msP. Le SR, aux doses administrées dans le test d’autoadministration, ne modifie pas l’activité locomotrice des rats, révélant ainsi que les effets du SR ne sont pas dus à des effets comportementaux non spécifiques (sédatifs/hypolocomoteurs) et n’affectent pas non plus l’autoadministration de nourriture. Cependant le SR diminue l’autoadministration de solutions sucrées (10 % de saccharose et 0,2 % de saccharine), ce qui suggère que les RCB1 joueraient un rôle dans la sensibilité aux effets récompensants de différents agents renforçants sans spécificité vis-à-vis de l’alcool.
Une fois que les rats ont acquis le comportement d’autoadministration d’éthanol et qu’ils ont associé la récompense avec le stimulus conditionnel, l’éthanol n’est plus proposé aux rats, qui s’arrêtent alors progressivement d’appuyer sur le levier : c’est la phase d’extinction. Puis le stimulus conditionnel (sonore et auditif) est de nouveau appliqué et induit alors la rechute (réinstallation du comportement d’appui sur le levier). Il est intéressant de noter que l’extinction est plus rapide chez les rats Wistar et que les rats msP ont appris plus vite à discriminer l’eau de l’éthanol. Le SR diminue la rechute dans les deux souches de rats, mais les rats msP sont plus sensibles car la réduction est obtenue dès la dose de 1,0 mg/kg alors que 3,0 mg/kg sont nécessaires chez les rats Wistar. Enfin les rats msP présentent une augmentation (~ 25 %) de l’expression du gène codant pour le RCB1 dans différentes régions cérébrales (cortex frontopariétal, noyau caudé-putamen, hippocampe).
L’ensemble de ces résultats indique, d’une part, que le système des endocannabinoïdes et plus particulièrement le RCB1 joue un rôle crucial dans les neuroadaptations associées à la rechute conditionnée à l’autoadministration d’éthanol et, d’autre part, que l’alcoolopréférence (au moins chez la souche de rat sélectionnée ici) est associée à une plus forte expression de ce récepteur comparativement à une souche non alcoolopréférente.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens