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Pas d’alternative aux effets récompensants des drogues et un cortex préfrontal peu évolué : un facteur de risque majeur dans le développement de l'addiction chez le rat de laboratoire

> Ahmed S.
Imbalance between drug and non-drug reward availability: a major risk factor for addiction
Eur J Pharmacol 2005 ; sous presse :


Selon Serge Ahmed : « Les animaux de laboratoire consomment la plupart des drogues dont l’homme abuse. Cette observation est au coeur de toutes les théories actuelles de l’addiction basées sur la notion de « substances toxicomanogènes ». Aucun besoin préexistant, aucun facteur prédisposant – génétique ou épigénétique – ne seraient nécessaires au développement de la dépendance. De nombreuses questions persistent encore à ce jour sur la validité des différents modèles animaux utilisés dans le champ des addictions. L’environnement standard de l’animal de laboratoire a une économie pauvre et fermée dans laquelle l’offre de drogues excède l’offre d’alternatives gratifiantes naturelles. Au laboratoire, les toxiques sont les seules sources saillantes de plaisir et l’individu recherchant un certain niveau de satisfaction ne semble guère avoir de choix que d’en prendre. En somme, l’environnement pauvre du laboratoire serait plus toxicomanogène que les drogues elles-mêmes, et les animaux de laboratoire seraient moins un modèle de population humaine générale que des groupes à risque élevé face aux drogues. »
Serge Ahmed a ainsi mis en évidence que la plus forte disponibilité en cocaïne est associée à une consommation « en escalade » dans le paradigme de comportement opérant d’autoadministration de cocaïne chez le rat. En effet, lorsque les rats ont accès à la cocaïne pendant 6 h (rats « Long-Access », LgA), cela précipite une escalade rapide de l’autoadministration comparativement aux rats ayant accès à la cocaïne seulement pendant une période de 1 h (rats « Short-Access », ShA). Cette escalade de la consommation observée chez les rats LgA, qui correspond à une augmentation de leur motivation à consommer la cocaïne, n’est pas corrélée à une sensibilisation psychomotrice, reflètant ainsi une dissociation entre les deux marqueurs comportementaux. Au niveau neurochimique, cette escalade de la consommation est associée à un niveau plus élevé de dopamine, mais n’est pas associée à une modification de la sensibilité dans l’élévation du taux de dopamine dans le noyau accumbens en réponse à la cocaïne. Il semble toutefois que ce comportement est associé à des modifications de la neurotransmission dopaminergique puisqu’il est modifié par le cis-flupenthixol, un antagoniste des récepteurs dopaminergiques. Une étude de profilage génétique a permis d’établir récemment qu’il existe une expression différentielle d’un petit nombre de gènes entre les rats LgA et ShA et il est très intéressant de constater que, parmi les structures cérébrales étudiées(cortex préfrontal, noyau accumbens, septum, aire tegmentale ventrale, amygdale), c’est dans l’hypothalamus latéral que la réponse transcriptionnelle à l’escalade de la consommation de cocaïne est la plus forte. Ces résultats sont très importants puisqu’ils permettent d’associer la variation de certains gènes dans une structure spécifique à un comportement de type addictif et non pas simplement à l’effet de la drogue. Les rats LgA qui « travaillent » plus que les rats ShA, avec notamment un point de rupture (breaking point) plus élevé dans le test d’autoadministration, présentent également une augmentation progressive et persistante du seuil de récompense (c'est-à-dire une diminution de la réponse du système de récompense). Selon l’hypothèse de l’allostasie hédonique (reward allostasis), cette escalade du seuil de récompense reflèterait une suractivation des circuits de neurotransmission qui s’opposent à la récompense.
Un autre point très important suggéré par les études de Serge Ahmed réside dans le fait que, lorsque les rats sont dans une situation dans laquelle ils ont le choix entre s’autoadministrer de l’héroïne ou une solution de saccharine, les rats optent très nettement pour la saccharine, démontrant ainsi que la propension à développer une addiction aux drogues dépend de la disponibilité de la drogue elle-même, mais aussi, et surtout, de la disponibilité d’autres alternatives récompensantes (nourriture, exercice, progéniture pour la mère, espace, relations sexuelles…). L’ensemble de ces travaux indiquent que le rat de laboratoire, dans les conditions actuelles d’élevage et d’analyse dans les tests appréciant le développement d’un comportement de type addictif, serait plus vulnérable à développer une dépendance aux drogues. Ceci d’autant plus que le rat présente également un niveau d’évolution corticale (principalement cortex préfrontal) très largement inférieur à celui de l’homme et, dans le contexte où cette structure est impliquée dans les mécanismes inhibiteurs permettant de résister aux effets récompensants des drogues, cela expliquerait pourquoi, avec l’augmentation de la disponibilité de drogue, une forte proportion d’animaux de laboratoire s’autoexposerait à la drogue au point d’altérer les circuits cérébraux de la récompense et de perdre ainsi le contrôle de sa consommation.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens