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Le ménage à trois : endocannabinoïdes, alcool et système cérébral de la récompense

> Perra S et al.
Involvement of the endogenous cannabinoid system in the effects of alcohol in the mesolimbic reward circuit: electrophysiological evidence in vivo
Psychopharmacol 2005 ; sous presse :


De nombreuses données ont été accumulées sur le rôle des endocannabinoïdes dans les effets pharmacologiques et comportementaux de l’alcool. Les résultats d’études pharmacologiques récentes suggèrent en effet l’implication du récepteur CB1 dans les circuits neuronaux régulant la consommation et la motivation à consommer de l’alcool. Les résultats montrent, en particulier, que des agonistes des récepteurs CB1 stimulent la consommation d’alcool, l’autoadministration d’alcool et les propriétés motivationnelles de l’alcool, alors que les antagonistes ont l’effet inverse. Les données cliniques préliminaires et précliniques suggèrent que les antagonistes du récepteur CB1, tels que le SR141716A (rimonabant), pourraient constituer une nouvelle pharmacothérapie efficace dans le traitement de plusieurs pathologies comme l’obésité et l’addiction. Les endocannabinoïdes joueraient également un rôle dans la plasticité synaptique à long terme, telle que la dépression à long terme (LTD) de la libération de glutamate dans le noyau accumbens (NAc) et le striatum dorsal et il a été proposé que cette LTD médiée par les endocannabinoïdes dans le NAc serait impliquée dans le passage d’une consommation contrôlée de drogue à l’addiction .
Dans le présent travail, Perra et ses collaborateurs ont analysé la contribution du système endocannabinoïdergique dans les effets électrophysiologiques de l’alcool sur le système de récompense mésocorticolimbique qui est fortement impliqué dans les processus de renforcement et le développement de l’addiction. Des enregistrements extracellulaires des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV) et des neurones du NAc ont été réalisés in vivo sur des rats anesthésiés. Les neurones dopaminergiques se projetant sur l’enveloppe (shell) du NAc ont été identifiés par une stimulation antidromique (rétrograde) et les neurones gabaergiques du NAc ont été identifiés grâce à leur réponse évoquée suite à la stimulation de l’amygdale basolatérale.
L’administration intraveineuse d’alcool à la dose de 0,5 g/kg induit une augmentation de la fréquence de décharge des neurones dopaminergiques de l’ATV. Les réponses des neurones du NAc évoquées par la stimulation de l’amygdale basolatérale sont quant à elles réduites de manière dose-dépendante par l’administration d’alcool (0,25-2 g/kg). Les résultats montrent pour la première fois que le blocage des récepteurs CB1 des endocannabinoïdes par le rimonabant (1 mg/kg par voie intraveineuse) prévient totalement la stimulation des neurones dopaminergiques de l’ATV et l’inhibition de l’excitabilité des neurones du NAc par l’alcool. Les auteurs ont également analysé l’effet du blocage de la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase, enzyme responsable de l’inactivation de l’anandamide, un endocannabinoïde) avec l’antagoniste URB597, et les résultats démontrent que cette inhibition réduit de manière dose-dépendante la dépression de l’excitablité des neurones du NAc par l’alcool. D’autres expériences ont permis d’établir que le prétraitement avec un agoniste des récepteurs CB1 (WIN55212,2) 15 à 20 heures avant les expériences électrophysiologiques diminue la puissance de l’effet inhibiteur de l’alcool sur l’excitablité des neurones du NAc. Cependant, ce prétraitement avec le WIN55212,2 ne modifie pas l’effet de l’injection de doses croissantes de ce même agoniste (0,0625-0,5 mg/kg), suggérant ainsi qu’il ne s’est pas développé de tolérance fonctionnelle des récepteurs CB1.
L’ensemble de ces résultats démontre que les effets électrophysiologiques de l’alcool dans le système cérébral de la récompense dépend de la stimulation des récepteurs CB1 par les endocannabinoïdes et semble en accord avec les données récentes de la littérature sur le rôle des endocannabinoïdes et de leurs récepteurs dans les effets pharmacologiques de l’alcool et dans l’addiction. La diminution des propriétés motivationnelles de l’alcool après blocage des récepteurs CB1 suggère que le système endocannabinoïdergique est nécessaire au développement de l’alcoolodépendance et corrobore l’idée que ce système est une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la maladie alcoolique et plus généralement d’autres addictions.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens