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Les mécanismes moléculaires de la dépendance à l'alcool et aux substances d'abus

> Nestler E.
Molecular mechanisms of alcohol and drug addiction. 2003 Scientific meeting of the RSA Society
Alcohol Clin & Exp Res 2003 ; 27 (5) : 2A
Dept of Psychiatry, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA

Pour comprendre l'addiction, il faut appréhender comment les effets d'une substance d'abus lors d'une exposition initiale mènent progressivement à des changements moléculaires et cellulaires stables après une exposition répétée. Jusqu'à présent, parmi les cibles moléculaires identifiées, ce sont deux facteurs transcriptionnels qui ont été clairement impliqués dans la plasticité comportementale à long terme associée à l'addiction : la protéine de liaison à l'élément de réponse de l'AMPcyclique (CREB) et la protéine ΔFosB (ΔFosB).
L'alcool ainsi que de nombreuses substances d'abus, et le stress, induisent l'expression des gènes codant pour CREB et ?FosB, notamment dans le noyau accumbens et le striatum dorsal. Cet effet représenterait un mécanisme compensatoire, homéostasique, qui diminuerait la réponse ultérieure à un stress ou à la substance psychoactive. L'utilisation d'outils génétiques visant à activer CREB ont permis de montrer que son activation dans le noyau accumbens diminue les propriétés renforçantes des substances d'abus et du sucrose, le niveau d'anxiété ainsi que la réponse au stress et à la douleur. La diminution de son expression entraîne des effets opposés. Ces effets de CREB impliqueraient, en partie, un rétrocontrôle négatif par la dynorphine de la libération de dopamine dans le noyau accumbens.
Les substances d'abus induisent également l'expression de ΔFosB qui présente la particularité d'être extrêmement stable, la protéine pouvant persister dans le cerveau pendant des périodes de temps relativement longues. La génération de souris bitransgénique a permis de démontrer que l'induction de ΔFosB augmente la réponse à la cocaïne (sensibilité, auto-administration, préférence de place conditionnée) alors que sa répression produit des effets opposés. Cette induction de ΔFosB dans le noyau accumbens par l'exposition chronique aux substances d'abus constitue l'effet le plus persistant connu à l'heure actuelle, qui pourrait expliquer la sensibilisation prolongée à la cocaïne et probablement aux autres substances d'abus, et la rechute après des périodes prolongées d'abstinence. Cette protéine pourrait constituer un 'switch' moléculaire.
L'utilisation des puces à ADN a démontré que les effets comportementaux opposés exercés par ΔFosB et CREB étaient également associés à des effets opposés sur la transcription de certains gènes. Les effets de ΔFosB semblent plus complexes que ceux de CREB puisqu'il agit non seulement comme un activateur mais aussi comme un répresseur de la transcription génique.
Cependant ΔFosB subit une protéolyse et retourne à un taux normal après un ou deux mois de sevrage de la substance d'abus et ne peut donc constituer à elle seule les modifications cérébrales et comportementales à long terme associées à l'addiction.
Une nouvelle cible identifiée est la kinase dépendante de la cycline 5 (Cdk5). Cette protéine kinase est induite par ΔFosB et jouerait un rôle important dans les modifications structurales observées dans le noyau accumbens après l'exposition chronique à la cocaïne.
En effet, à l'instar des processus d'apprentissage et de mémorisation, l'addiction pourrait faire intervenir des phénomènes de plasticité synaptique et morphologique.

M. Naassila, PhD
Laboratoire de Physiologie-Alcoologie, Amiens