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L’amygdale centrale anxieuse : voie de signalisation CREB et prédisposition à l’anxiété et à l’alcoolodépendance

> Pandey S et al.
Deficits in amygdaloid cAMP-responsive element–binding protein signaling play a role in genetic predisposition to anxiety and alcoholism
J Clin Invest 2005 ; 115 : 2697-9


Le renforcement négatif joue un rôle important dans l’alcoolodépendance avec notamment un soulagement des symptômes du syndrome de sevrage et une diminution de l’anxiété lors de la consommation d’alcool. Il existe une forte corrélation entre les troubles anxieux et l’alcoolodépendance, renforçant ainsi l’idée que les sujets consomment de l’alcool pour réduire l’anxiété et/ou le stress (automédication) avant de devenir dépendants ou pendant le syndrome de sevrage.
L’équipe de Pandey a recherché l’implication de l’amygdale étendue et surtout de l’une de ses composantes majeures : l’amygdale centrale (ACe) dans les effets anxiolytiques de l’alcool, car il est maintenant bien établi que cette structure cérébrale joue un rôle primordial dans les comportements anxieux et dans la propension à consommer de l’alcool. L’amygdale reçoit des projections principalement des régions sensorielles du thalamus et du cortex, mais aussi de plusieurs autres structures comme l'hippocampe et le cortex préfrontal. La valeur gratifiante ou aversive d'un stimulus est associée entre autres par des connexions au circuit cérébral de la récompense (noyau accumbens et aire tegmentale ventrale). Dans cette étude, les auteurs ont analysé la voie de signalisation intracellulaire AMPcyclique/protéine kinase A (AMPc/PKA) dans l’ACe de la souche de rats considérés comme étant "alcoolopréférants", les rats P, qui consomment environ 5 g d’éthanol pur/kg de poids/j en situation de libre choix lorsqu’on leur propose une solution d’éthanol (7-12 %), alors que les rats dits "non alcoolopréférants", ou NP, consomment moins de 1,5 g/kg/j. La PKA phosphoryle entre autres le facteur transcriptionnel CREB (élément de réponse de l’AMPc) qui induit l’expression de nombreux gènes, dont celui codant pour le neuropetide Y (NPY). Ces deux acteurs, CREB et NPY, ont déjà été impliqués dans la préférence et la consommation d’alcool.
Les résultats de la présente étude montrent que les rats P ont un niveau d’anxiété plus élevé que les rats NP dans le test du labyrinthe en croix surélevé, suggérant ainsi que les rats P boivent plus d’alcool pour réduire leur niveau d’anxiété. L’injection d’alcool (non contingente) ainsi que la consommation volontaire d’alcool réduisent le comportement de type anxieux chez les rats P, alors que l’injection d’alcool est sans effet sur celui des rats NP. Les résultats montrent également que les niveaux de base de CREB, de CREB phosphorylé (CREBp) et de NPY sont plus faibles chez les rats P, spécifiquement dans l’ACe et médiane (inchangés dans l’amygdale basolatérale). De manière intéressante, l’injection d’alcool et la consommation volontaire d’alcool chez les rats P, stimulent la voie AMPc/PKA spécifiquement dans l’ACe et médiane, avec une augmentation de l’expression de la sous-unité catalytique alpha de la PKA, le taux de CREBp et de NPY. Ces résultats sont complétés par une étude pharmacologique qui démontre que les effets neurochimiques et comportementaux de l’alcool sont reproduits avec l’injection d’un activateur de la PKA (Sp-AMPc) ou de NPY, directement dans l’ACe des rats P, mais qui sont sans aucun effet chez les rats NP. Par contre, l’injection d’un inhibiteur de PKA (Rp-AMPc) dans l’ACe des rats NP induit une augmentation à la fois du comportement de type anxieux et de la consommation d’alcool.
Il serait très tentant de conclure que le faible niveau d’activation du CREB dans l’amygdale centrale des rats P est responsable du niveau plus élevé d’anxiété et de consommation d’alcool. Il faut cependant également tenir compte de l’implication de deux autres acteurs jouant un rôle très important dans la neurotransmission de l’amygdale : le CRF et le GABA. Le CRF est anxiogénique et sa production augmentée dans l’ACe lors du sevrage alcoolique ; la neurotransmission gabaergique de l’ACe est quant à elle impliquée dans la modulation de la consommation d’alcool et la libération de GABA dans cette structure est augmentée après alcoolisation chronique. Cette étude met en lumière un rôle central joué par l’amygdale qui intervient dans l’intégration des émotions et dans l’anxiété. Elle met en évidence pour la première fois que la diminution de la forme phosphorylée du CREB et de l’expression du NPY dans l’ACe sont impliqués dans la prédisposition à l’anxiété et à l’alcoolodépendance, ce qui suggère un mécanisme moléculaire commun dans la comorbidité de l’anxiété et de l’alcoolodépendance.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens