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Protéine d’échafaudage et BDNF impliqués dans l’augmentation de l’expression des récepteurs D3 de la dopamine qui « freine » la consommation d’alcool

> Jeanblanc J et al.
The dopamine D3 receptor is part of a homeostatic pathway regulating ethanol consumption
J Neurosci 2006 ; 26 (5) : 1457-64


Les auteurs de la présente étude avaient identifié dans un précédent travail une voie homéostasique qui s’oppose aux effets comportementaux de l’alcool. Cette voie se compose de la protéine d’échafaudage RACK1 et du facteur de croissance dérivé du cerveau (BDNF, brain-derived neurotrophic factor). Cette protéine RACK1 subit une translocation dans le noyau après une exposition à l’alcool des neurones et augmente l’expression de BDNF. De manière intéressante, l’augmentation du taux de BDNF après administration systémique de RACK1, exprimée comme une protéine de fusion Tat (Tat-RACK1), réduit la consommation d’alcool ainsi que le phénomène de sensibilisation à l’alcool. A l’inverse, les souris mâles mutantes pour un seul allèle du gène BDNF (BDNF+/-) qui présentent une réduction de 50 % de l’expression du gène codant pour BDNF sont plus sensibles aux effets de l’alcool (consommation après une période d’abstinence, effets récompensants dans le test de préférence de place conditionnée et sensibilisation aux effets locomoteurs de l’alcool).
Dans cette recherche, les auteurs ont voulu déterminer si la consommation d’alcool est régulée négativement par l’activation de la voie BDNF et identifier le mécanisme potentiellement impliqué dans cette régulation. Il a déjà été montré que le BDNF ou l’autoadministration d’alcool induit l’expression du récepteur D3 (D3R) de la dopamine dans le striatum dorsal. Il est donc possible d’envisager que l’activation de l’expression du D3R par le BDNF contribue à la régulation de la consommation d’alcool ; surtout que plusieurs études ont montré que l’administration d’un agoniste D2R/D3R diminue la préférence et la consommation d’alcool chez le rat, alors qu’un antagoniste augmente les effets récompensants de l’alcool.
Les résultats montrent que l’administration d’un inhibiteur de la tyrosine kinase, le K252a (qui bloque en partie le récepteur TrkB du BDNF, car ce n’est pas un inhibiteur spécifique), par voie intrapéritonéale à la dose de 5 ou 25 microg/kg, prévient la diminution de la consommation d’alcool induite par l’administration de la protéine de fusion Tat-RACK1. L’administration de cet inhibiteur chez les souris BDNF+/+ et BDNF-/- entraîne une augmentation de la consommation d’alcool exclusivement chez les souris BDNF+/+ (qui expriment le BDNF), confirmant ainsi clairement que c’est bien le récepteur du BDNF qui est impliqué dans la régulation de la consommation d’alcool. Il faut cependant noter que l’augmentation reste modeste, avec une consommation qui passe de 9 g/kg/18 h à 10 g/kg/18 h. Des expériences in vitro sur des coupes de striatum ont également permis d’établir que l’induction de l’expression du D3R par le BDNF ou la protéine de fusion Tat-RACK1 est totalement prévenue par le cotraitement avec le K252a, démontrant ainsi que l’activation de la voie BDNF via RACK1 induit une augmentation de l’expression de D3R dans le striatum. La micro-injection de la protéine Tat-RACK1 directement dans le striatum dorsal chez les rats entraînés à s’autoadministrer de l’alcool diminue leur consommation d’alcool. Les résultats montrent aussi que l’induction de l’expression de D3R par l’alcool, in vitro sur des coupes de striatum dorsal ou in vivo après autoadministration d’alcool chez la souris, est prévenue par le K252a, sans altération de l’expression des récepteurs D1 ou D2 de la dopamine. Enfin, les auteurs démontrent que l’administration de la protéine Tat-RACK1 diminue la consommation d’alcool via l’activation des D3R car l’administration d’un antagoniste D3R (U-99194), mais pas d’un antagoniste D2R (eticlopride), bloque la diminution de la consommation d’alcool induite par la protéine Tat-RACK1.
L’ensemble de ces résultats montre que l’activation du récepteur TrkB du BDNF est nécessaire pour la régulation de la consommation d’alcool par la voie RACK1/BDNF et que le récepteur D3 de la dopamine est un élément situé en aval de cette cascade.
Le mécanisme par lequel RACK1/BDNF augmente l’expression de D3R reste à déterminer même si les voies des MAPKinases et du CREB semblent de bonnes candidates. Il faut maintenant comprendre comment l’augmentation de l’expression de ces récepteurs D3 de la dopamine induit une diminution de la réponse comportementale à l’alcool. Il est intéressant d’envisager que l’alcool, qui induit une libération de dopamine dans le striatum dorsal, augmente simultanément l’expression des D3R et que c’est la dopamine qui contrôlerait alors la consommation d’alcool…

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens