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Alcoolique versus non-alcoolique ? Réponse dans le profilage génétique du cortex

> Liu J et al.
Patterns of gene expression in the frontal cortex discriminate alcoholic from nonalcoholic individuals
Neuropsychopharmacol 2005 ; November : Epub ahead of print


L’addiction est sans conteste l’un des plus beaux exemples de plasticité cérébrale. Les neuroadaptations survenant lors du développement de la dépendance à l’alcool émanent très probablement de modifications de l’expression génique. Le profilage génétique a permis dans d’autres pathologies, comme le cancer, d’améliorer les pharmacothérapies et de réaliser une classification moléculaire de la maladie qui laisse entrevoir des tests diagnostiques plus précis et plus informatifs que les tests traditionnels. Les premières études indiquent cependant que les modifications de l’expression génique cérébrale dans l’alcoolisme ou la schizophrénie sont beaucoup plus modestes (20-50 %) que dans le cancer, et il est possible que les différences individuelles dues à d’autres facteurs puissent interférer avec les différences dues à la maladie, nécessitant ainsi le criblage génétique d’un nombre important de sujets.
Des recherches précédentes ont déjà montré avec la technique des micropuces à oligonucléotides ou à ADN complémentaires, sur de petites populations (sept individus), que la consommation chronique d’alcool modifie l’expression de familles de gènes impliqués dans la myélinisation, le trafic protéique, l’ubiquitination et la fonction mitochondriale.
Dans la présente étude, les auteurs ont combiné les micropuces à ADN complémentaires (47 000 éléments) avec la procédure statistique des moindres carrés partiels pour identifier les modifications génétiques dans le cortex frontal entre 14 alcooliques et 13 contrôles appariés en âge. L’analyse a également contrôlé l’intervalle post mortem (délai entre le décès et le prélèvement). Le cortex frontal cérébral présente les dommages les plus sévères après alcoolisation chronique et joue un rôle crucial dans les fonctions cognitives et exécutives qui sont altérées chez les alcooliques. Il est également en relation avec le système cérébral de la récompense qui est impliqué dans le développement de l’alcoolodépendance. Les alcooliques présentaient une consommation supérieure à 80 g d’alcool par jour sur la majeure partie de leur vie adulte, et les facteurs d’exclusion ont comporté la présence d’une cirrhose, un syndrome de Korsakoff ou toute autre pathologie associée. Les contrôles quant à eux étaient complètement abstinents ou des « social drinkers ».
Un système de classification a été développé dans lequel les gènes exprimés de manière différentielle ont été divisés en deux classes (classe I ou différents qualitativement = détectés dans un groupe et absents dans l’autre ; classe II = détectés dans les deux groupes).
Les résultats de cette recherche ont révélé des nouveaux gènes impliqués dans l’adhésion cellulaire, l’apoptose et d’autres pathologies, dont l’expression est modifiée par la consommation chronique d’alcool. Il est important de souligner que les modifications observées reflètent des différences d’expression génique préexistantes ou une altération résultant de la consommation d’alcool. La plupart des études déjà réalisées ont montré une diminution des taux d’ARN messagers, ce qui est retrouvé ici avec notamment quatre gènes impliqués dans la myélinisation et les systèmes calpaine/calpstatine. Parmi les 11 gènes liés à la myélinisation, dix présentent une expression diminuée et un seul voit son expression augmentée. Ces résultats confortent l’idée que la structure de la myéline est altérée par l’alcoolisation chronique. De la même manière, 18 gènes sur les 20 gènes jouant un rôle dans l’adhésion cellulaire et impliqués notamment dans le développement du système nerveux central, la synaptogenèse et les réponses immunitaires, présentent une expression diminuée.
Le présent travail met également en évidence des modifications d’expression génique qui sont retrouvées dans la maladie d’Alzheimer, comme par exemple la transferrine (protéine de transport du fer), la calpaïne 3 (protéase), la préséniline 1 (protéase qui lorsqu’elle est mutée joue un rôle causal dans la genèse de la maladie d'Alzheimer) et un gène spécifique de la glie ; supportant ainsi l’idée que différentes pathologies cérébrales présentent des modifications d’expression similaires qui reflèteraient des dysfonctions du tissu cérébral non spécifiques. De manière intéressante, cette étude montre aussi que les modifications de l’expression de 12 gènes suffisent pour discriminer de façon reproductible les groupes contrôle et exposé chroniquement à l’alcool.
La pathologie moléculaire de l’alcoolisme pourrait donc se réduire à des modifications de plusieurs voies fonctionnelles-clés qui peuvent être identifiées par un profilage génétique.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens