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L’inhibition de l’élimination de la sérotonine extracellulaire par l’alcool n’implique finalement pas le transporteur de la sérotonine

> Daws LC et al.
Ethanol inhibits clearance of brain serotonin by a serotonin transporter-independent mechanism
J Neurosci 2006 ; 26 (4) : 6431-8


L’idée que la sérotonine (5-HT) joue un rôle dans l’alcoolodépendance est ancienne, et des travaux datant de la fin des années 1960 montraient déjà que la préférence envers l’alcool pouvait être diminuée par une déplétion cérébrale en 5HT chez le rat. Il est maintenant bien établi que l’alcool augmente les taux extracellulaires de 5-HT dans le cerveau et que ce neurotransmetteur est impliqué dans de nombreux effets comportementaux de l’alcool. L’inhibition du transporteur de la 5-HT (5-HTT), qui entraîne une augmentation des taux extracellulaires de 5-HT, représente un mécanisme d’action potentiel de choix dans l’explication de l’augmentation de la 5-HT par l’alcool. On sait également qu’il existe une réduction du taux de 5-HTT dans le cerveau des alcooliques, et un polymorphisme fonctionnel du gène codant pour ce transporteur, conférant un faible niveau d’expression, a été associé à l’alcoolodépendance.
Dans le présent travail, les auteurs ont examiné le rôle du 5-HTT dans les effets centraux et comportementaux de l’alcool. Ils ont mesuré in vivo l’élimination de la 5-HT avec la technique de chronoampérométrie chez des souris n’exprimant pas le 5-HTT et chez les souris contrôles sauvages, après administration locale ou par voie systémique d’alcool. Ces effets ont été mesurés dans l’hippocampe, une région dans laquelle l’alcool augmente les taux extracellulaires de 5-HT. Les auteurs ont également mesurés les effets sédatifs/hypnotiques de l’alcool chez ces souris. Les résultats montrent que l’application locale d’alcool au niveau de l’aire CA3 de l’hippocampe induit une inhibition dose-dépendante de l’élimination de 5-HT (élévation des taux extracellulaires de 5-HT). Un effet similaire est obtenu après une injection systémique d’alcool à la dose de 2,5 g/kg et la magnitude de l’effet observé avec l’alcool est similaire à celle observée avec un antagoniste du 5-HTT. Ces résultats démontrent pour la première fois que l’élévation des taux de 5-HT extracellulaire est due à une inhibition de l’élimination de 5-HT de l’espace extracellulaire. Cet effet de l’alcool n’est pas dû à une augmentation de la libération de 5-HT, car l’application locale d’alcool n’évoque aucun signal électrochimique et l’alcool induit typiquement une diminution de la fréquence de décharge des neurones sérotoninergiques du raphé qui innervent l’hippocampe. La capture de 5-HT par le 5-HTT est le principal système intervenant dans l’élimination de la 5-HT de l’espace extracellulaire et, de manière surprenante, l’absence de 5-HTT chez les souris n’exprimant pas le transporteur (5-HTT-/-) n’abolit pas l’inhibition de l’élimination induite par l’alcool mais, au contraire, elle l’augmente. Chez les souris 5-HTT-/-, cette inhibition est observée pour des doses d’alcool plus faibles et l’inhibition est prolongée dans le temps. Ces résulltats ont été confirmés pharmacologiquement avec l’utilisation de la fluvoxamine qui est un antagoniste du 5-HTT et montrent que l’effet de l’alcool ne passe pas par une inhibition du 5-HTT. Le mécanisme par lequel l’alcool inhibe l’élimination de la 5-HT est donc démasqué par l’inactivation du 5-HTT. D’autres études ayant montré que la 5-HT peut être internalisée par les transporteurs de la dopamine (DAT) et de la noradrénaline (NET) et que l’alcool peut inhiber ces deux transporteurs, il est donc possible d’evisager que l’inhibition de l’élimination de 5-HT par l’alcool implique un effet sur ces deux autres transporteurs. Cependant, l’expression du DAT semble trop faible dans l’hippocampe pour expliquer le mécanisme d’action de l’alcool. Le NET, quant à lui, est exprimé de manière équivalente chez les souris 5-HTT-/- et 5-HTT+/+ (contrôles) et représente un mécanisme potentiel pour expliquer au moins en partie les effets de l’alcool. On ne peut toutefois pas exclure l’implication des autres cibles bien connues de l’alcool que sont les systèmes gabaergique, glutamatergique et monoaminergique.
Les auteurs ont également montré que l’inactivation du 5-HTT (souris mutée ou dose élevée de fluoxétine) potentialise les effets sédatifs/hypnotiques de l’alcool. Cependant, cet effet n’est pas retrouvé avec le traitement par un antagoniste hautement sélectif du 5-HTT, le citalopram, ce qui pourrait s’expliquer par le fait que les effets sédatifs/hypnotiques de l’alcool résultent probablement d’un effet plus étendu dans le cerveau et sur d’autres systèmes de neurotransmission. Il reste maintenant à déterminer les effets de l’alcool sur une échelle de doses plus large, de vérifier si cet effet de l’alcool est retrouvé dans d’autres structure cérébrales que l’hippocampe et si d’autres effets comportementaux de l’alcool sont altérés par l’inactivation génétique et/ou pharmacologique du 5-HTT. L’ensemble de ces résultats relance l’intérêt de rechercher à élucider la base neurobiologique des effets de l’alcool sur l’élimination de la 5-HT etl’incidence sur les effets comportementaux de l’alcool.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens