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Identification de gènes candidats contribuant à la propension à la consommation excessive d’alcool avec une méta-analyse du transcriptome murin

> Mulligan MK et al.
Toward understanding the genetics of alcohol drinking through transcriptome meta-analysis
PNAS 2006 ; 103 : 6368-73


La recherche de nouveaux traitements de l’alcoolodépendance requiert la compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la "propension génétique" à la consommation excessive d’alcool. Les facteurs génétiques qui sont responsables pour environ 50 % du risque de développer la pathologie peuvent être étudiés dans de nombreuses lignées de souris sélectionnées génétiquement ou consanguines, qui diffèrent dans leur consommation d’alcool.
La présente étude avait pour but d’identifier des gènes candidats contribuant à la "propension génétique" à consommer de l’alcool, en combinant des banques de données d’expression génique de cerveau, obtenues dans plusieurs modèles murins qui présentent des différences dans leur consommation volontaire d’alcool. Cette approche a été utilisée pour identifier des gènes même à effet modeste ou peu important. Trois séries différentes de lignées sélectionnées pour leur phénotype opposé (forte vs faible consommation d’alcool : C57BL/6J / DBA/2J sélectionnées à court terme sur quatre générations et les HAP/LAP), cinq lignées consanguines connues pour leur différence dans leur niveau de consommation volontaire d’alcool (C57BL/6J, BalbC, DBA/2J, LP/NJ), ainsi qu’une lignée congénique D2/B6 contenant une région QTL associée à l’alcoolopréférence et située sur le chromosome 9, ont été utilisées. L’étude a donc été réalisée sur les extraits d’ARN totaux du cerveau de ces lignées qui ont été hybridés avec des micropuces commerciales ou fabriquées par les auteurs. L’approche d de Cohen a été utilisée pour l’analyse des données dans l’objectif de ne pas avoir à normaliser les données provenant de différents laboratoires et de permettre la détection de variations d’expression faibles et de même sens, bien que potentiellement non détectables dans chacune des séries prises isolément.
La méta-analyse des micropuces préparées à partir des différentes lignées a résulté dans l’identification de 5 182 transcrits exprimés de manière différentielle en fonction des niveaux de consommation d’alcool. Ces 5 182 transcrits correspondent à 3 800 gènes. Plusieurs groupes de gènes ont été réalisés selon la fonctionnalité de ces gènes (25 % des gènes identifiés ne présentent pas de fonctionnalité encore caractérisée). De manière intéressante, des voies de régulation de la transcription, ainsi que les MAP kinases seraient associées avec des niveaux élevés de consommation d’alcool dans ces modèles animaux. 75 gènes présentant les plus fortes modifications font partie de la catégorie "homéostasie cellulaire et fonction neuronale", soulignant ainsi le fait que, comme attendu, le maintien de l’homéostasie et l’ajustement de la fonction neuronale interviennent dans plusieurs aspects des réponses cérébrales à l’alcool.
L’approche utilisée dans la présente étude permet de détecter des différences retrouvées dans plusieurs modèles animaux étudiés, mais ne permet en aucun cas de détecter des différences spécifiques pour un modèle particulier, ou selon le sexe, ou bien encore d’identifier des mutations qui affecteraient la préférence envers l’éthanol sans modification concomitante d’expression génique.
En conclusion, cette méta-analyse montre que différents modèles de rongeurs, présentant une prédisposition génétique à consommer des quantités élevées d’alcool, présentent également des modifications d’expression génique cérébrale reproductibles, même s’ils n’ont jamais consommé d’alcool.
Cette étude montre également, d’une part, à quel point notre ignorance des mécanismes moléculaires intervenant dans le contrôle de la consommation d’alcool est grande et, d’autre part, les opportunités de révéler ces mécanismes grâce à des approches de criblage génomique à grande échelle.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens