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Corrélation entre anxiété et consommation d’alcool : le BDNF pourrait être la pierre angulaire

> Pandey SC et al.
Central and medial amygdaloid brain-derived neurotrophic factor signaling plays a critical role in alcohol-drinking and anxiety-like behaviors
J Neurosci 2006 ; 26 (32) : 8320-31


Le BDNF (brain derived neurotrophic factor) est l’une des neurotrophines de la famille du NGF (nerve growth factor) qui sont connues essentiellement pour leur rôle dans la survie, le maintien et la différenciation des neurones. Des études récentes indiquent que le BDNF joue également un rôle important dans la plasticité synaptique, et plusieurs travaux ont montré qu’il semble impliqué dans l’anxiété et la consommation d’alcool. Les gènes codant pour le BDNF et son récepteur à haute affinité, le TrkB (tyrosine kinase B receptor), sont régulés par un facteur de transcription : la protéine de liaison à l’élément de réponse à l’AMPc (CREB). Il a déjà été montré que la diminution de la fonction du CREB dans l’amygdale, une région impliquée dans l’émotion, l’anxiété et aussi la consommation d’alcool, régule la consommation d’alcool et les comportements de type anxieux. Cet effet de CREB pourrait faire intervenir une réduction des taux de BDNF. Les auteurs de la présente étude ont voulu tester l’hypothèse d’une association directe entre le BDNF et les comportements d’anxiété et de consommation d’alcool, spécifiquement dans la région de l’amygdale, et plus particulièrement dans trois sous-régions : le noyau central de l’amygdale (CeA), l’amygdale basolatérale (BLA) et l’amygdale médiane (MeA).
Les auteurs ont canulé des rats Sprague-Dawleys bilatéralement au niveau des trois sous-régions de l’amygdale et ont injecté des oligodésoxynucléotides (ODN) antisens dirigés contre l’ARNm du BDNF. Ces nucléotides de 18 bases protégés de la dégradation par une modification phosphorothioate terminale bloquent la production de la protéine BDNF et permettent ainsi d’obtenir un "knock-down" à un stade précis du développement (à l’inverse du "knock-out") et ceci dans une région particulière. L’effet d’un ODN contrôle, non complémentaire de l’ARNm, est également mesuré, pour vérifier la spécificité et l’inocuité de l’ODN antisens utilisé. Le comportement d’anxiété des animaux a été apprécié dans le test classique du labyrinthe en croix surélevée et la consommation d’alcool a été mesurée pendant quatre jours après le traitement en situation de libre choix eau/alcool avec une solution d’alcool à 7 %.
Les résultats montrent que la diminution de l’expression du BDNF (ARNm et protéine) après une seule injection de l’ODN antisens, spécifiquement dans les CeA et MeA mais pas dans la BLA, augmente le comportement de type anxieux (diminution du % du temps passé et du nombre d’entrées dans les bras ouverts du labyrinthe), ainsi que la préférence envers l’alcool. Les résultats montrent aussi que l’ODN antisens diminue la phosphorylation du CREB et de l’ERK1/2 (extracellulat signal-regulated kinases 1/2) qui sont normalement phosphorylés après activation du récepteur du BDNF (TrkB). Les gènes codant pour le BDNF et son récepteur étant régulés par le CREB, il est possible d’envisager que l’ODN antisens induise une diminution de l’expression de TrkB. Les auteurs démontrent que l’ensemble des effets (moléculaires et comportementaux) de l’ODN antisens est spécifique puisque l’ODN contrôle n’a aucun effet et tous les effets de l’ODN antisens sont restaurés par l’injection concomitante de BDNF. Il faut noter que l’effet d’augmentation de la préférence envers la solution d’alcool 7 % n’est observée que pendant les deux jours suivant le traitement par l’ODN antisens et qu’elle passe de 10-20 % à 30-35 %. L’ensemble de ces résultats suggère qu’il existe une corrélation entre les comportements de type anxieux et la consommation d’alcool. Puisque les mêmes auteurs ont précédemment montré que l’expression du BDNF était réduite pendant le sevrage à l’alcool dans le cortex et l’amygdale, il est également possible d’envisager que cette diminution du taux de BDNF lors du sevrage soit responsable de l’anxiété du sevrage et maintienne un niveau de craving élevé pour l’alcool. Il reste maintenant à établir comment les taux de BDNF dans l’amygdale (noyaux central et médian) régulent les comportements de type anxieux et de consommation d’alcool. Le BDNF pourrait réguler directement ces comportements en modifiant la plasticité synaptique (efficacité de transmission et/ou le nombre d’épines dendritiques) de ces régions ou bien encore moduler la fonction des systèmes gabaergique, glutamatergique, sérotoninergique et/ou la fonction du neuropeptide Y (NPY). Il est possible, par exemple, que la diminution de BDNF diminue l’expression du NPY qui possède des propriétés anxiolytiques, via une diminution de la phosphorylation du CREB et moduler à son tour les comportements de type anxieux et de consommation d’alcool.
La présente étude met en lumière un mécanisme moléculaire commun impliquant une diminution de BDNF spécifiquement dans deux sous-régions de l’amygdale qui prédisposerait aux comportements de type anxieux et de consommation d’alcool. Ces données relancent le débat sur le niveau préexistant élevé d’anxiété qui pourrait jouer un rôle important dans l’initiation et la maintenance de la consommation d’alcool chez certains alcooliques.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens