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Sélection génétique, locus à effet quantitatif (QTL) et puces à ADN dans l'identification des gènes candidats impliqués dans le phénotype complexe de la tolérance à l'alcool)

> Tabakoff B, Bhave SV, Hoffman P.
Selective breeding, quantitative trait locus analysis, and gene arrays identify candidate genes for complex drug-related behaviors.
J Neurosci 2003 Jun 1 ; 23 (11) : 4491-8
Dept of Pharmacology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, USA

La tolérance à l'alcool est un critère important dans le diagnostic de l'alcoolodépendance telle qu'elle est définie dans le DSMIV et l'ICD-10. La tolérance qui se développe pendant une seule exposition à l'alcool est définie comme la tolérance fonctionnelle aiguë (TFA) et est considérée comme un facteur de prédisposition à l'alcoolodépendance. L'équipe de Tabakoff décrit l'utilisation d'une nouvelle approche comprenant une combinaison de techniques : la sélection génétique (pour la ségrégation des gènes contribuant au phénotype d'intérêt, ici la TFA aux effets d'incoordination motrice induits par l'alcool), l'analyse de locus à effet quantitatif (QTL, pour identifier les régions chromosomiques associées à cette TFA) et la technologie des micropuces à ADN (pour identifier l'expression différentielle des gènes dans le cerveau des différentes lignées de souris sélectionnées) ; dans le but d'identifier les gènes candidats impliqués dans le phénotype complexe de la tolérance à l'alcool.
Plus de 300 gènes présentant une expression différentielle dans le cerveau des souris sélectionnées pour leur haute TFA ou faible TFA ont été identifiés initialement. A cause de la haute sensibilité et la faible spécificité de ce criblage initial, la spécificité a ensuite été considérablement augmentée par les facteurs suivants : les différences d'expression statistiquement significatives devaient aller dans la même direction dans les deux lignées, et les gènes exprimés de façon différentielle devaient être localisés au niveau de QTls associés à la TFA. Cette procédure a permis d'identifier un nombre plus limité de gènes et de mettre en évidence l'importance des cascades de transduction du signal activées par la stimulation de deux récepteurs du glutamate. L'éphrine B3, un ligand de la famille de récepteurs Ephe, activé par le récepteur glutamatergique δ2 ; ainsi que la protéine à doigt de zinc 179 (facteur transcriptionnel) et la peroxiredoxine (protéine antioxydante qui module les réponses intracellulaires activées par le récepteur NMDA) qui sont activées par la stimulation du récepteur NMDA.
Des études précédentes ont déjà combiné l'analyse des micropuces à ADN avec les résultats de QTL dans l'hypertension ou le diabète, mais c'est la première fois qu'une telle approche est utilisée dans l'étude des facteurs génétiques impliqués dans un phénotype comportemental.

M. Naassila, PhD
Laboratoire de Physiologie-Alcoologie, Amiens