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Pourquoi les effets locomoteurs et renforçants de la nicotine étaient aussi difficiles à observer chez l’animal ? MAO, la pierre d’achoppement

> Villégier AS et al.
Monoamine oxidase inhibitors allow locomotor and rewarding responses to nicotine
Neuropsychopharmacology 2006 ; 31 (8) : 1704-13


Bien que les propriétés renforçantes du tabac et de la nicotine semblent évidentes chez l’homme, la modélisation de la dépendance à la nicotine chez l’animal de laboratoire n’est quant à elle pas toujours aisée. Comparativement à d’autres drogues, les effets de la nicotine sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens sont moins importants et les effets comportementaux semblent eux aussi moins puissants puisque son autoadministration, ses effets locomoteurs et le phénomène de sensibilisation sont moins importants et/ou durables. Ces problèmes pourraient être liés aux propriétés à la fois récompensante et aversive de la nicotine, ainsi qu’à la présence d’autre(s) molécule(s) présente(s) dans le tabac qui pourrait faciliter l’autoadministration de nicotine. Un travail récent suggère d’ailleurs que des agents présents dans la fumée de cigarette amplifient l’autoadministration de nicotine. L’une des différences les plus importantes entre la nicotine et les autres drogues concerne les effets locomoteurs qui sont faibles chez le rat et inexistants chez la souris. Les auteurs ont déjà montré que le prétraitement avec des inhibiteurs des monoamines oxydases (MAOIs) permet de prolonger la sensibilisation aux effets locomoteurs de la nicotine chez le rat. Il a par ailleurs été montré que l’activité des MAO A et B, enzymes de dégradation des monoamines (adrénaline, noradrénaline, dopamine, sérotonine), est réduite d’environ 40 % chez les fumeurs.
Les auteurs ont donc voulu tester dans la présente étude si les MAOIs qui sont aussi présents dans le tabac et la fumée de cigarette possèdent la propriété de faciliter les effets locomoteurs de la nicotine chez la souris C57BL/6J ainsi que ses effets renforçants chez le rat Sprague-Dawley. 15 inhibiteurs sélectifs ou non et réversibles ou irréversibles des MAO A et B ont été testés sur l’activité locomotrice des souris (seuls ou avant traitement par la nicotine) et le comportement d’autoadministration de nicotine chez le rat. Les auteurs ont également utilisé des souris (bêta2-ko) dont le gène codant pour la sous-unité bêta2 des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs), qui est la plus représentée dans le cerveau des mammifères, a été invalidé pour vérifier que les effets locomoteurs de la nicotine sont bien dus à un effet sur les nAChRs.
Les résultats montrent que la nicotine induit une hyperactivité durable mais seulement lorsque les souris ont été prétraitées avec des MAOIs et spécifiquement par les MAOIs irréversibles et non sélectifs (MAO-A + MAO-B). Parmi ces MAOIs, seules la tranylcypromine, la phénelzine et la combinaison clorgyline (MAOI-A) et séligiline (MAOI-B) induisent des effets hyperlocomoteurs au bout de 80 minutes, suggérant que l’accumulation des MAO extracellulaires est nécessaire pour observer ces effets. De la même manière, la nicotine n’induit des effets hyperlocomoteurs que lorsque les souris ont été prétraitées avec ces MAOIs. D’autres travaux non publiés du même groupe suggèrent que ces effets hyperlocomoteurs de la nicotine passent spécifiquement par une facilitation de la transmission sérotoninergique. De manière intéressante, les deux MAOIs réversibles présents dans le tabac que sont l’harmane et le norharmane n’ont aucun effet dans les présentes conditions expérimentales. Cela suggère donc que parmi les 3 000 composés du tabac, ce ne sont pas ces deux MAOIs qui contribueraient à faciliter les effets addictifs de la nicotine. Par contre, un métabolite de l’alcool, l’acétaldéhyde, qui est lui aussi un MAOI présent dans le tabac, a déjà été montré augmenter l’autoadministration de nicotine chez le rat adolescent et constitue donc un bon candidat potentiel dans la facilitation des effets récompensants du tabac. Les auteurs suggèrent aussi que la moindre sensibilité des souris aux effets locomoteurs de la nicotine comparativement au rat pourrait être liée à une différence dans l’activité de base des MAOs. Les résultats obtenus avec les souris ko pour la sous-unité bêta2 des nAChRs démontrent les effets locomoteurs de la nicotine sont médiés par les récepteurs nicotiniques contenant la sous-unité bêta car ils ne sont pas observés chez ces souris ko même après traitement par la tranylcypromine. Enfin, dans des conditions qui n’induisent pas normalement d’autoadministration de nicotine chez le rat (sans restriction de nourriture ou prétraitement à la cocaïne), le prétraitement avec la tranylcypromine permet d’induire une autoadministration robuste de nicotine.
L’ensemble de ces résultats suggère que ce sont les MAOIs présents dans la cigarette et la fumée de cigarette qui agiraient en synergie avec la nicotine pour induire l’addiction puissante qu’on lui connaît. Il semble maintenant important d’intégrer le rôle des MAOs et donc l’utilisation des MAOIs dans les modèles expérimentaux de récompense pour l’étude des propriétés addictives du tabac.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens