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Sensibilité aux effets hypnotiques de l’alcool. Un ménage à trois : récepteurs NMDA, GABAA et GABAB

> Proctor WR et al.
Synaptic GABAergic and glutamatergic mechanisms underlying alcohol sensitivity in mouse hippocampal neurons
J Physiol 2006 ; 575 (Pt 1) : 145-59


Les travaux de Schuckit indiquent que la sensibilité à l’alcool est un paramètre qui possède une valeur prédictive forte de la vulnérabilité à l’alcoolodépendance chez l’homme. Ainsi, les individus présentant une faible sensibilité initiale aux effets cognitifs et moteurs de l’alcool ont un risque plus élevé de développer une alcoolodépendance que les sujets présentant une forte sensibilité aux effets de l’alcool. Dans la présente étude, les auteurs ont analysé les bases moléculaires de cette prédisposition génétique à l’alcoolodépendance dans une lignée consanguine de souris sélectionnées génétiquement pour leur sensibilité aux effets hypnotiques de l’alcool : les souris les plus sensibles étant les ILS (inbred long sleep) et les moins sensibles étant les ISS (inbred short sleep). Après injection d’alcool, le temps de sommeil est donc plus élevé chez les souris ILS comparativement aux souris ISS. Les auteurs ont étudié l’implication des deux cibles majeures de l’alcool que sont les récepteurs NMDA et GABAA sur des coupes d’hippocampe de souris ISS et ILS avec différentes techniques électrophysiologiques : l’enregistrement de l’activité neuronale en configuration cellule entière qui permet de mesurer les différents courants ioniques NMDA et GABAA et les réponses suite à une stimulation appariée ou paired-pulse response (PPR) qui permet quant à elle d’apprécier les effets au niveau présynaptique. Des travaux précédents ont déjà montré que la fonction des récepteurs GABAA est altérée de manière différentielle par l’alcool entre les deux lignées de souris, les effets activateurs de l’alcool sur les courants postsynaptiques GABAA étant beaucoup plus importants chez les souris ILS. De plus, les effets de l’alcool dépendent de la région enregistrée puisque, comparativement aux effets de l’alcool sur les courants GABAA proximaux (proches du soma), ceux sur les courants distaux (au niveau dendritique) sont négativement modulés par les récepteurs GABAB. Cependant, aucune donnée ne démontre clairement si cet effet de l’alcool est dû à un effet sur la libération de GABA ou un effet direct sur les récepteurs GABAA et/ou GABAB. Les récepteurs NMDA seraient également impliqués puisque leur nombre, leur activité ainsi que leur sensibilité aux effets de l’alcool seraient différents entre les deux souches.
Les résultats de la présente étude montrent que la potentialisation des courants GABAA par l’alcool (40-120mM) est beaucoup plus grande chez les souris ILS. Cet effet potentialisateur de l’alcool est dû essentiellement à un effet sur les courants proximaux, les courants distaux n’étant pas modifiés. Par contre, l’inhibition de la fonction des récepteurs GABAB amplifie la potentialisation par l’alcool des courants postsynaptiques inhibiteurs GABAA chez les souris ILS, mais pas chez les ISS, et uniquement sur les courants distaux (enregistrés sur les dendrites). Ainsi, des différences entre les sous-régions (distale vs proximale) dans l’activité des récepteurs GABAB pourraient contribuer à la sensibilité différentielle à l’alcool des souris ILS et ISS. Le blocage des récepteurs GABAB n’a pas modifié les PPRs des courants GABAA des sous-régions proximale et distale des neurones hippocampiques, suggérant ainsi que les récepteurs GABAB présynaptiques ne sont pas impliqués dans la sensibilité différentielle à l’alcool qui n’impliquerait donc que les récepteurs GABAA postsynaptiques. L’application locale de GABA exogène montre que l’éthanol a un effet différentiel sur le récepteur GABAA selon la lignée de souris, la potentialisation est seulement visible chez les souris ILS, démontrant ainsi clairement que l’alcool potentialise les courants médiés par le récepteur GABAA. Il est possible d’envisager que la sensibilité différentielle des récepteurs GABAA entre les deux lignées soit due à une différence dans la composition en sous-unités des sites de liaison de l’alcool ou bien encore à la modulation par les protéines kinases. Les résultats montrent également que le récepteur NMDA ne présente pas la même sensibilité aux effets inhibiteurs de l’alcool selon la souche de souris. En effet, l’inhibition est beaucoup plus prononcée chez les souris ILS et le blocage des récepteurs GABAB ne modifie en rien les effets inhibiteurs de l’alcool, suggérant ainsi que les récepteurs GABAB ne sont pas impliqués dans la différence de sensibilité aux effets inhibiteurs de l’alcool sur les courants NMDA entre les deux lignées de souris.
L’ensemble de ces données met en lumière une association entre une différence de sensibilité aux effets hypnotiques de l’alcool et une différence de sensibilité in vitro aux effets de l’alcool sur les transmissions hippocampiques médiées par les récepteurs NMDA, GABAA et GABAB. Il est nécessaire maintenant de déterminer si ces effets sont spécifiques de l’hippocampe et de préciser leur implication in vivo, sachant par exemple que les souris ISS sont moins sensibles aux effets hypnotiques de l’alcool mais sont plus sensibles à ses effets locomoteurs…

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), JE 2462, Amiens