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Traitement commun à toutes les drogues : et si tout n’était qu’une question de tonus endocannabinoïdergique ?

> Cheer JF et al.
Phasic dopamine release evoked by abused substances requires cannabinoid receptor activation
J Neurosci 2007 ; 27 : 791-5


Des études récentes ont démontré que le rimonabant (SR141716A, Acomplia®), un antagoniste du récepteur CB1 des endocannabinoïdes, diminue de nombreux comportements addictifs. Le système endocannabinoïde interagit avec la dopamine au sein du système mésolimbique, constituant ainsi un mécanisme candidat pour les effets du rimonabant dans les modèles d’addiction. On sait maintenant depuis plus de deux décennies que la transmission dopaminergique joue un rôle critique dans les propriétés renforçantes des substances addictives. Les études de microdialyse cérébrale ont indiqué que la plupart des drogues, qui agissent pourtant par des mécanismes pharmacologiques différents, induisent une libération prolongée de dopamine dans le noyau accumbens (Nacc). Les fluctuations de dopamine sont très importantes car elles sont associées à la recherche d’effets récompensants (drogue, sexe ou nourriture).
Dans cette étude, les auteurs ont analysé, avec une technique hautement résolutive aux niveaux spatial et temporel (la voltamétrie), les fluctuations de dopamine dans le Nacc après administration de cocaïne (3 mg/kg), de nicotine (0,3 mg/kg) ou d’éthanol (1,0 g/kg), avec ou sans rimonabant (0,3 mg/kg). Toutes les substances ont été injectées par voie intraveineuse et les expériences réalisées sur des rats vigiles libres de leur mouvement. Les paramètres mesurés sont la fréquence et l’amplitude des variations de la concentration extracellulaire de dopamine dans le Nacc.
Les résultats montrent que la concentration de dopamine extracellulaire augmente graduellement jusqu’à l’apparition d’un plateau pendant les 90 secondes d’observation après injection de cocaïne. L’éthanol a engendré des résultats plus variables, avec une augmentation une fois sur deux de la fréquence des pics de libération de dopamine. La nicotine, quant à elle, entraîne une augmentation graduelle de dopamine avec un retour très rapide au niveau de base pendant le temps d’observation, suggérant ainsi des phénomènes de désensibilisation de récepteur. Cette désensibilisation est confirmée par l’absence de fluctuations de dopamine après une deuxième injection de nicotine. Bien que les trois drogues augmentent la fréquence des pics de libération de dopamine, des différences quantitatives apparaissent, avec notamment un effet plus important de la cocaïne (250 % d’augmentation par rapport à l’injection d’une solution saline), suivi de la nicotine (181 %), puis de l’éthanol (169 %). L’éthanol présente également la particularité de ne pas augmenter l’amplitude des pics de libération de dopamine, à l’inverse des deux autres drogues (260 % pour la nicotine et 220 % pour la cocaïne). Dans sa globalité, la fluctuation de dopamine est deux fois plus importante pour la nicotine comparativement à la cocaïne.
Les résultats montrent aussi que le rimonabant bloque les fluctuations dopaminergiques induites par les trois drogues. Les auteurs ont également vérifié qu’aux mêmes doses, le rimonabant diminue les effets hyperlocomoteurs de la cocaïne, associant donc des effets neurochimiques à des effets comportementaux.
Cette étude confirme que les drogues, bien que présentant des cibles pharmacologiques différentes, usurpent la circuiterie dopaminergique impliquée dans la récompense et la sensation de plaisir. La nicotine augmente la libération de dopamine par une augmentation de la fréquence et de l’amplitude des pics de dopamine, l’éthanol augment la fréquence, alors que la cocaïne l’augmente en inhibant la capture de dopamine qui reste donc plus longtemps disponible dans la fente synaptique. Pour toutes les drogues, l’effet est bloqué par le rimonabant et il est important de noter que cet effet du rimonabant est attribuable à une interaction drogue-endocannabinoïde, car le rimonabant seul n’a aucun effet.
La cocaïne produit donc ses effets en inhibant le transporteur de la dopamine, et d’autres études indiquent que les psychostimulants augmentent également la fréquence de décharge des neurones dopaminergiques. La nicotine agit en augmentant la fréquence de décharge des neurones et facilite la libération de dopamine avec des mécanismes dépendants du calcium. L’éthanol est connu également pour augmenter la fréquence de décharge des neurones dopaminergiques, mais diminue l’amplitude de la libération de dopamine induite par une stimulation électrique sans affecter le taux de capture de dopamine.
Comment expliquer cet effet des endocannabinoïdes ? Les récepteurs CB1 sont localisés sur les terminaisons neuronales (neurones présynaptiques) glutamatergiques et gabaergiques qui exercent un contrôle de l’activité des neurones dopaminergiques de l’aire tégmentale ventrale qui se projettent dans le Nacc où ils libèrent la dopamine mesurée dans la présente étude. Les auteurs envisagent donc l’hypothèse que la diminution de l’activité dopaminergique, induite par les drogues et observée après traitement avec le rimonabant, s’expliquerait en partie par un effet inhibiteur du rimonabant sur une voie de signalisation impliquant une inhibition préférentielle par les endocannabinoïdes sur la libération de GABA sur les neurones dopaminergiques (renforcement d’une inhibition qui diminue donc le tonus dopaminergique).
On peut regretter dans cette étude que les auteurs ne présentent pas des résultats sur les effets obtenus avec des doses croissantes de drogues, ce qui renseignerait sur le seuil des doses nécessaires pour produire des effets renforçants.
Cette recherche nous rappelle que des traitements communs peuvent être envisagés dans le cadre des addictions aux drogues, voire même aux récompenses naturelles (nourriture…).

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Equipe Région INSERM ERI 24, Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), Amiens