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Récepteur D3 de la dopamine et alcoolodépendance : implication dans le craving et les rechutes…

> Vengeliene V et al.
The dopamine D3 receptor plays an essential role in alcohol-seeking and relapse
FASEB J 2006 ; 20 : 2223-33


Après le clonage des récepteurs D1 et D2 de la dopamine, plusieurs autres récepteurs ont été identifiés, amenant le nombre de récepteurs à cinq. La majorité des études sur l’implication de ces récepteurs dans l’alcoolodépendance a concerné les récepteurs D1 et D2, et le manque de sélectivité des outils pharmacologiques a fortement entravé l’étude de cette implication. En revanche, des études récentes utilisant des antagonistes compétitifs sélectifs ont montré que le récepteur D3 de la dopamine, appartenant à la sous-famille des récepteurs D2, est impliqué dans les propriétés addictives de l’alcool.
La présente étude s’est intéressée aux modifications de l’expression des gènes codant pour les récepteurs dopaminergiques observées après exposition chronique à l’alcool dans deux souches de rat décrites comme "alcoolopréférantes" : les rats HAD (High alcohol drinking, consommant 4,6 g/kg d’alcool par jour) et les rats P (alcohol-Preferring, consommant 5,8 g/kg d’alcool par jour). Une étude pharmacologique avec des antagonistes sélectifs du récepteur D3 de la dopamine a également été réalisée dans la souche de rat Wistar (consommant 5,8 g/kg d’alcool par jour).
Les rats ont été exposés à l’alcool dans une situation de libre choix (eau et deux solutions d’alcool à 5 et 20 %) de manière chronique pendant 52 semaines et avec des cycles de sevrage de deux semaines introduits aléatoirement (espacés de quatre à 16 semaines). A l’issue de ce traitement, deux sous-régions du striatum - le noyau caudé-putamen et le noyau accumbens - ont été prélevées et les transcriptomes analysés avec une puce à ADN Affymetrix (GeneChipRG U34 A comprenant 8 741 gènes). L’expression de 266 et de 140 gènes dans le noyau caudé-putamen a été modifiée par l’exposition chronique à l’alcool chez les rats HAD et P, respectivement. Les auteurs ont choisi de s’intéresser exclusivement aux marqueurs dopaminergiques (dont les récepteurs dopaminergiques 1-5, la monoamine oxydase A et la tyrosine hydroxylase), l’expression de tous ces gènes étant modifiée chez les rats HAD, alors que seule celle du récepteur D3 et de la tyrosine hydroxylase est modifiée chez les rats P. Les modifications sont plus élevées chez les rats HAD (variation de 26 à 89 %) comparativement aux rats P (5 à 8 % et faible taux de significativité). L’augmentation de l’expression du récepteur D3 de la dopamine est également retrouvée chez les rats Wistar. Elle est spécifique du noyau caudé-putamen, car elle n’est pas modifiée dans le noyau accumbens quelle que soit la souche de rats. Les auteurs ont aussi vérifié l’effet d’une exposition à l’alcool d’une durée de deux semaines chez le rat Wistar, en situation de libre choix, et les résultats montrent une augmentation de 19 % qui n’est pas significative.
Les études pharmacologiques ont indiqué que l’administration d’un antagoniste des récepteurs D3 (SB-277011-A qui possède une affinité pour le D3 100 fois supérieure à celle du D2) ou d’un agoniste partiel (BP 897 qui possède une affinité pour le D3 70 fois supérieure à celle du D2) bloque le phénomène de rechute de la consommation d’alcool observée dans deux modèles chez le rat : l’effet de privation d’alcool - alcohol deprivation effect, dans lequel le rat a le choix entre de l’eau et une solution d’alcool et où l’on observe un effet rebond sur la consommation lorsque l’on représente la solution d’alcool à l’animal après une période de sevrage - et la rechute induite par un stimulus conditionnel dans le test de comportement opérant d’autoadministration d’alcool - test dans lequel le rat doit appuyer sur un levier pour avoir accès à l’alcool -. Il faut noter que le SB-277011-A présente des effets sédatifs qui pourraient avoir influencé les résultats obtenus.
L’ensemble de ces résultats montre que l’expression du récepteur D3 est augmentée spécifiquement dans le noyau caudé-putamen après une exposition chronique et intermittente à l’alcool et que le blocage du récepteur D3 de la dopamine diminue le craving et le phénomène de rechute. Il n’existe pas de différence d’expression de ce récepteur entre les souches de rats alcoolopréférants et leurs souches témoins respectives (non-alcoolopréférants), ce qui ne permet donc pas d’impliquer ce récepteur dans les différences innées du phénotype "alcoolopréférant". D’autres études ont déjà montré que l’expression de ce récepteur est modifiée dans le striatum après une exposition à la nicotine ou à la cocaïne et que la consommation d’alcool est diminuée par le SB-277011-A.
Les présents résultats sont en accord avec des études précédentes qui ont suggéré que la transmission dopaminergique ne joue pas un rôle crucial dans le maintien de la consommation d’alcool, mais semble plutôt être activée lors de l’attente d’une récompense et dans des conditions de privation et de nouveauté. De même, il a déjà été montré que le BP 897 bloque les effets récompensants de la cocaïne, ainsi que la rechute de la consommation de nicotine, la cocaïne et de l’amphétamine.
Bien que de très nombreuses études aient montré que le système dopaminergique est impliqué dans les processus comportementaux et neurobiologiques du craving et de la rechute de la consommation d’alcool, les résultats des études cliniques des agents pharmacologiques des récepteurs D1 et D2 de la dopamine (lisuride, tiapride, bromocriptine ou flupenthixol) sont décevants. Les composés sélectifs du récepteur D3 de la dopamine ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques et suggèrent l’utilisation d’agents pharmacologiques spécifiques du récepteur D3 dans le maintien de l’abstinence à l’alcool.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Equipe Région INSERM ERI 24, Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), Amiens