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L’augmentation des endocannabinoïdes - en bloquant leur métabolisme - augmente la consommation d’alcool…

> Blednov YA et al.
Role of endocannabinoids in alcohol consumption and intoxication: studies of mice lacking fatty acid amide hydrolase
Neuropsychopharmacol 2007 ; 32 : 1570–82


Il est maintenant bien établi que le système endocannabinoïde (endoCB) est impliqué dans le comportement addictif et dans le mécanisme d’action des différentes drogues. En plus des deux récepteurs (CB1 et CB2), le système comprend également les endocannabinoïdes (anandamide et 2-AG) et les molécules impliquées dans l’inactivation des endocannabinoïdes (capture et dégradation par la FAAH). De nombreuses études ont montré que les endoCB sont impliqués dans les effets pharmacologiques et comportementaux de l’alcool. Par exemple, les endoCB et l’alcool activent les mêmes voies dans le système cérébral de la récompense, et les antagonistes des récepteurs CB1 réduisent la consommation d’alcool. Les auteurs ont dans la présente étude analysé le rôle de la FAAH, l’enzyme membranaire-clé dans le métabolisme de l’anandamide, en utilisant des souris KO pour le gène codant cette enzyme. Ces souris présentent des taux cérébraux d’anandamide 15 fois supérieurs à ceux des souris non mutées et sont moins sensibles à la douleur. Chez l’homme, une mutation de la FAAH, qui entraîne une diminution à la fois du taux de protéine et de son activité, a été associée à des problèmes liés à l’alcool ou à d’autres drogues. Les expériences ont été réalisées avec des souris (mâles et femelles) mutées pour le gène codant pour la FAAH (KO ou FAAH-/-) et des souris témoins (sauvages ou FAAH+/+). Les auteurs ont mesuré chez ces souris, la consommation d’alcool et d’autres molécules (saccharine et quinine), leur sensibilité à l’alcool (sédation, incoordination motrice), leur sensibilité aux effets appétitifs (préférence de place conditionnée) ou aversifs (aversion gustative conditionnée), la sévérité du syndrome de sevrage à l’alcool, ainsi que leur capacité à métaboliser l’alcool.
Les résultats montrent que les souris KO (FAAH-/-) consomment plus d’alcool et ont une "alcoolopréférence" plus élevée comparativement aux souris témoins. La différence est plus prononcée chez les mâles. Cette différence est spécifique de l’alcool puisqu’il n’y a pas de différence de consommation des solutions de saccharine et de quinine. Cette augmentation de la consommation d’alcool chez les souris FAAH-/- n’est pas due à une modification de leur sensibilité ni aux effets appétitifs de l’alcool mesurés par le test de préférence de place, ni aux effets aversifs de l’alcool mesurés dans le test d’aversion gustative de goût. Elle n’est pas non plus associée à une différence dans le métabolisme de l’alcool.
Les souris FAAH-/- sont moins sensibles aux effets dépresseurs de l’alcool. Elles sont en effet plus résistantes aux effets sédatifs de l’alcool et se réveillent plus rapidement après injection d’éthanol (3,2-3,4 g/kg) et récupèrent plus rapidement des effets d’incoordination motrice induits par l’injection d’éthanol (2,0 g/kg). En revanche, il n’y a aucune différence dans la sévérité du syndrome de sevrage à l’alcool entre les souris mutées et témoins.
Les auteurs ont confirmé que l’augmentation de la consommation d’alcool était bien due à l’absence de FAAH puisque le traitement avec un antagoniste de cette enzyme, le URB597 (0,5 mg/kg), entraîne également une augmentation de la consommation d’alcool des souris mâles et femelles témoins. Le traitement avec l’inhibiteur réduit aussi les effets sédatifs et moteurs de l’alcool.
Les résultats de cette étude montrent une corrélation négative entre la sensibilité aux effets dépresseurs de l’alcool et la consommation d’alcool. Ces résultats sont à mettre en corrélation avec les observations cliniques qui ont indiqué que les individus présentant une histoire familiale d’alcoolisme positive sont moins sensibles aux effets de l’alcool et présentent aussi un risque accru de développer une alcoolodépendance comparativement à ceux qui présentent une histoire familiale négative.
Ces résultats indiquent donc que le blocage du fonctionnement de la FAAH entraîne une augmentation de la consommation d’alcool associée à une diminution de l’intoxication aux effets aigus de l’alcool et mettent en lumière la FAAH comme une cible génétique et thérapeutique potentielle pour diminuer la consommation excessive d’alcool.

M. Naassila, PhD
mickael.naassila@u-picardie.fr
Equipe Région INSERM ERI 24, Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), Amiens