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Cibler le transporteur des endocannabinoïdes dans le traitement de l’alcoolodépendance…

> Cippitelli A et al.
The anandamide transport inhibitor AM404 reduces ethanol self-administration
Eur J Neurosci 2007 ; 26 (2) : 476-86


Le système endocannabinoïdergique endogène relaie certains aspects pharmacologiques et comportementaux de l’alcool. L’alcool et les cannabinoïdes activent les mêmes voies du système cérébral de la récompense et les récepteurs CB1 des endocannabinoïdes jouent un rôle important dans les effets renforçants positifs de l’alcool ainsi que dans les processus de rechutes à l’alcool. Plusieurs études ont démontré que la transmission endocannabinoïdergique est hyperactivée dans les aires cérébrales associées à la récompense pendant l’administration chronique d’alcool. Ainsi les taux des endocannabinoïdes (anandamide et 2-arachidonoylglycérol) sont augmentés après administration chronique d’alcool chez l’animal, et la surstimulation des récepteurs par cette élévation des taux d’endocannabinoïdes induit une diminution des récepteurs CB1. Les souris dont l’expression du gène codant le récepteur CB1 a été invalidée présentent une alcoolopréférence et une autoadministration d’alcool diminuées. Différents travaux ont également montré que les antagonistes CB1 diminuent la consommation et la préférence envers l’alcool alors que les agonistes ont l’effet inverse.
L’étude des récepteurs CB1 avec des agents pharmacologiques modulant l’activation de ce récepteur est rendue difficile par le fait que les récepteurs CB1 sont ubiquitaires et fortement exprimés dans le système nerveux central et aussi par le fait de l’altération des performances motrices par ces agents pharmacologiques.
Dans le présent travail, les auteurs ont étudié chez le rat l’effet du blocage du transporteur de l’anandamide par le N-(4-hydroxyphényl)arachidonoyl-ethanolamide - ou AM404, qui produit des effets similaires à ceux de l’anandamide in vivo et potentialise les effets de l’anandamide exogène - sur l’autoadministration d’alcool dans le test de comportement opérant, ainsi que sur les rechutes induites par les stimuli contextuels associés à l’alcool.
Les résultats montrent que l’administration aiguë d’AM404 diminue l’autoadministration d’alcool (nombre d’appuis sur le levier pour obtenir la solution d’alcool). Ce composé n’a cependant aucun effet sur la rechute induite par les stimuli contextuels associés à la prise d’alcool (visuel et auditif). Les effets semblent sélectifs de l’alcool car l’AM404 n’affecte pas les réponses pour d’autres agents renforçants comme la saccharine et la nourriture, suggérant ainsi que son effet n’est pas lié à une chute globale de l’état motivationnel des animaux. Ce qui est confirmé par le fait que l’AM404 n’a aucune action sur les propriétés motivationnelles de l’alcool qui sont mesurées dans le paradigme du ratio progressif, où le nombre d’appuis pour obtenir une dose d’alcool est augmenté progressivement, l’animal devant ainsi travailler plus pour obtenir le produit. L’effet de l’AM404 n’est pas lié à une altération des fonctions motrices puisque l’effet de réduction de consommation d’alcool est observé à des doses ne modifiant pas l’activité locomotrice des animaux déambulant dans un champ ouvert.
Des études récentes ont suggéré que l'AM404 intéragirait avec les récepteurs vanilloïdes VR1. De manière intéressante, les auteurs ont aussi démontré que l’effet de l’AM404 n’est pas modifié par le traitement avec un antagoniste des récepteurs vanilloïdes VR1 (capsazépine), ni par un antagoniste des récepteurs CB1 (SR141716A) ou CB2 (AM630), et que le profil d’action de l’AM404 s’apparente à celui de l’ACEA, un agoniste des récepteurs CB1 qui partage la partie arachidonoyl avec l’anandamide et l’AM404. Le traitement aigu par un agoniste CB1 (HU210) ne modifie pas l’autoadministration d’alcool.
Les auteurs suggèrent que l’augmentation des taux d’endocannabinoïdes par l’administration chronique d’alcool contribue à faciliter l’action de l’AM404. Le fait que l’AM404 soit inefficace dans la prévention des rechutes serait lié aux altérations potentielles de la fonctionnalité des récepteurs relayant les effets centraux de l’alcool (et qui sous-tendent la consommation d’alcool) par l’administration chronique d’alcool. Ces neuroadaptations pourraient diminuer la puissance et l’efficacité des ligands. L’élévation des taux d’endocannabinoïdes observée durant la consommation chronique d’alcool retournerait au niveau de base et l’AM404 deviendrait inefficace dans une telle situation.
Après le ciblage des récepteurs CB1, de l’enzyme de dégradation des endocannabinoïdes (FAAH), c’est maintenant au tour du transporteur des endocannabinoïdes d’ouvrir une nouvelle piste thérapeutique.
L’ensemble de ces résultats indique que l’administration d’AM404 réduit l’autoadministration d’alcool chez le rat et ouvre une nouvelle voie de recherche pour le développement de thérapies qui réduisent la consommation d’alcool des patients alcooliques non abstinents.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Equipe Région INSERM ERI 24, Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), Amiens