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La varénicline, traitement pour les fumeurs… et les buveurs ?

> Steensland P et al.
Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, selectively decrease ethanol consumption and seeking
PNAS 2007 ; 104 (30) : 12518-23


L’alcoolodépendance est une pathologie complexe qui nécessite l’utilisation de différentes approches thérapeutiques pour traiter efficacement cette maladie. Environ 85 % des alcoolodépendants fument et il a été suggéré que des gènes communs contrôlent le développement de la dépendance à l’alcool et à la nicotine. Les gros buveurs sont aussi des gros fumeurs et l’alcool influence la dépendance à la nicotine. L’alcool et la nicotine peuvent infuencer directement ou indirectement le système cérébral de la récompense via l’activation des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs). Les nAChRs jouent un rôle non seulement dans la dépendance à la nicotine mais aussi dans celle à l’alcool. En effet, des études ont montré que la mécamylamine, un antagoniste non sélectif des nAChRs, diminue la consommation d’alcool chez le rat et réduit la libération de dopamine induite par l’alcool dans le noyau accumbens (NAcc). Chez l’homme, la mécamylamine bloque les effets stimulants/euphoriques subjectifs de l’alcool et le désir de consommer plus d’alcool. De plus des études ont suggéré que la libération de dopamine induite par l’alcool dans le NAcc et les propriétés renforçantes de l’alcool seraient relayées, au moins en partie, par les nAChRs de l’aire tegmentale ventrale (ATV). Un polymorphisme du gène codant pour la sous-unité alpha4 du nAChR (protéine majoritaire composant les nAChRs du cerveau) a été associé avec la consommation d’alcool ainsi que le sevrage à l’alcool chez la souris.
Dans la présente étude, les auteurs ont analysé le rôle de la varénicline, un agoniste partiel des nAChRs composé des sous-unités alpha4 et bêta2, actuellement utilisée dans le sevrage tabagique, dans la recherche compulsive d’alcool et sa consommation chez des rats mâles Wistar et Long Evans. Ils ont utilisé le test comportemental d’autoadministration dans lequel l’animal est conditionné à appuyer sur un levier pour obtenir l’alcool pendant une période de cinq mois, avant de tester la varénicline. Ils ont également mesuré la consommation d’alcool dans une situation de libre choix entre un biberon d’eau et un biberon d’alcool à 10 % (accès continu) ou bien avec un biberon 20 % (accès intermittent tous les deux jours pendant un jour). Les rats consomment environ 1,7 g/kg/6 h d’alcool en accès continu (alcool 10 %) et environ 3,2 g/kg/6 h d’alcool en situation d’accès intermittent (alcool 20 %).
Les résultats montrent que la varénicline aux doses de 1 et 2 mg/kg diminue (- 50-60 %) de manière dose dépendante l’autoadminstration d’alcool (10 %) sans modifier l’autoadministration de saccharose (5 %). Dans ce même test, les résultats montrent que la naltrexone (1 mg/kg) diminue (-60 %) l’autoadminitration d’alcool mais aussi celle de saccharose (- 40 %).
Les résultats montrent que la varénicline aux mêmes doses (1 et 2 mg/kg) diminue aussi la consommation d’alcool dans les deux situations d’accès à l’alcool (10 et 20 %) ; l’effet est plus important lorsque la consommation est mesurée pendant les 30 premières minutes comparativement à la mesure de la consommation pendant six heures. La varénicline n’a aucun effet sur la consommation d’eau et sur le volume total de fluide consommé sauf après 24 heures lors de l’accès intermittent à l’alcool où les consommation d’eau et de fluide total sont augmentées.
Le traitement subchronique pendant six jours par la varénicline 2 mg/kg diminue significativement la consommation d’alcool pendant les 30 premières minutes ainsi que les six premières heures après le début de la consommation d’alcool. La consommation d’alcool revient au niveau initial dès l’arrêt du traitement par la varénicline et aucun effet rebond sur la consommation n’est observé.
L’ensemble de ces résultats montre que les récepteurs nAChRs alpha4 bêta2 jouent un rôle dans la modulation de la consommation d’alcool et conforte les résultats des études précédentes qui ont démontré que l’alcool stimule le système de la récompense (augmente la libération de dopamine dans le NAcc) directement ou indirectement via les nAChRs de l’ATV. Les taux d’ACh de l’ATV sont augmentés chez les rats qui consomment le plus d’alcool, la mécamylamine (antagoniste non sélectif des nAChRs) diminue la consommation d’alcool dans les souches de rats "alcoolopréférants" et bloque la libération de dopamine induite par l’alcool.
La varénicline se lie avec une plus grande affinité que l’ACh ou la nicotine aux nAChRs et les présents résultats suggèrent que la varénicline réduit l’efficacité de l’activité de l’ACh au niveau des nAChRs, entraînant ainsi une réduction de la consommation d’alcool en diminuant les propriétés renforçantes de l’alcool. Il reste à déterminer si la varénicline réduit la consommation d’alcool grâce à ses propriétés d’agoniste partiel des nAChRs alpha4 bêta2 dans l’ATV, qui diminuent la libération de dopamine dans le Nacc.
La varénicline semble avoir un profil pharmacologique similaire à celui de la naltrexone mais avec une meilleure sélectivité (pas d’effet sur la consommation de saccharose).
Dans la présente étude, les auteurs ont administré quotidiennement une seule fois la varénicline, alors que sa demi-vie est de quatre heures chez le rat (24 heures chez l’homme). Un effet plus important serait donc attendu si les animaux avaient reçu deux injections quotidiennes de varénicline. Il est regrettable que les auteurs n’aient pas testé l’effet d’un traitement chronique (>15 jours) avec la vérénicline et rechercher ainsi le développement d’une éventuelle tolérance.
La varénicline est déjà utilisée jusqu’à 12 mois en clinique dans le sevrage tabagique et semble bien tolérée (~ 30 % des patients présentent des nausées). Elle pourrait représenter une alternative thérapeutique d’intérêt dans le traitement de l’alcoolodépendance.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Equipe Région INSERM ERI 24, Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), Amiens