Actualité internationaleAbstracts précédentsAdministration

Les endocannabinoïdes : relayeurs des effets renforçants de l'alcool et de l'héroïne...

> Caillé S et al.
Specific alterations of extracellular endocannabinoid levels in the nucleus accumbens by ethanol, heroin, and cocaine self-administration
J Neurosci 2007 ; 27 (14) : 3695-702


De très nombreux travaux cliniques et précliniques ont montré que le système des cannabinoïdes endogènes (endocannabinoïdes, endoCBs) est impliqué dans l'étiologie de la dépendance aux drogues. Les endoCBs jouent un rôle dans la plasticité synaptique à long terme des circuits neuronaux relayant les effets motivationnels des drogues et ces neuroadaptations participeraient au développement de leur usage compulsif. Les souris dont l’expression du gène codant pour le récepteur CB1 des endoCBs a été invalidée présentent une plus faible propension à s’autoadministrer de l’alcool et de la morphine et sont aussi moins sensibles au conditionnement de place induit par l’alcool et les opiacés. Le SR141716A, antagoniste des récepteurs CB1, diminue l’autoadministration d’alcool et d’opiacés chez le rat. L’ensemble de ces données suggère que l’augmentation de la production des endoCBs induite par les drogues relaierait les effets renforçants de celles-ci. En accord avec cette théorie, il a été montré que l’administration non contingente de drogues entraîne des modifications des taux d’endoCBs (N-arachidonoylethanolamide, anandamide, AEA et du 2-arachidonoylglycérol ou 2-AG) dans le cerveau de rat. Cependant, il reste à déterminer si ces variations sont causées par l’administration chronique de drogues ou si c’est la prise aiguë qui modifie progressivement les taux d’endoCBs. De plus, il est maintenant bien établi que l’administration non contingente de drogues produit des effets neurochimiques, protéomiques et génomiques qui sont très différents de ceux induits par une autoadministration volontaire. Le but de la présente étude était de démontrer si la consommation volontaire de drogues, en situation de libre choix, peut modifier les taux cérébraux d’endoCBs et ainsi suggérer que les endoCBs joueraient bien un rôle dans la médiation des effets renforçants des drogues.
Les auteurs ont utilisé la technique de microdialyse in vivo pour mesurer le taux d’endoCBs extracellulaires libérés dans la coque du noyau accumbens (NAcc shell), la structure impliquée dans les effets renforçants des drogues, chez des animaux s’autoadministrant des drogues. Celles étudiées sont l’alcool et l’héroïne dont les effets renforçants sont réduits par l’inactivation des récepteurs CB1, et la cocaïne qui est quant à elle moins sensible à cette inactivation.
Les résultats montrent que l’autoadministration d’alcool et d’héroïne induit une augmentation des taux d’endoCBs alors que celle de cocaïne n’a aucun effet. De manière très intéressante, l’alcool induit spécifiquement une augmentation des taux de 2-AG alors que l’héroïne induit spécifiquement une augmentation d’AEA. Ces résultats indiquent donc que les endoCBs semblent jouer un rôle spécifique dans les effets renforçants de l’alcool et de l’héroïne mais pas dans ceux des psychostimulants. Ces résultats sont en accord avec ceux des études qui ont montré que le blocage des récepteurs CB1 n’interfère pas avec l’autoadministration de cocaïne chez le rat ni avec la libération de dopamine induite par la cocaïne dans le NAcc.
Les résultats montrent aussi que le niveau d’augmentation du taux de certains endoCBs par l’alcool et l’héroïne est corrélé spécifiquement à la quantité de drogue consommée pendant l’autoadministration. L’AEA et le 2-AG se caractérisent par des profils pharmacologiques distincts au niveau de récepteurs cannabinoïdergiques, non cannabinoïdergiques et de certains canaux ioniques. Le 2-AG est un agoniste entier des récepteurs CB1 alors que l’AEA est un agoniste partiel de ces mêmes récepteurs, ce qui pourrait expliquer pourquoi l’autoadministration d’alcool est plus sensible à la modulation de la dégradation des endoCBs que celle de l’héroïne. Les auteurs ont aussi montré que l’injection de SR141716A directement dans le NAcc diminue l’autoadministration d’alcool et d’héroïne mais pas celle de cocaïne, démontrant ainsi que l’augmentation des taux d’endoCBs par les drogues dans le NAcc participe aux effets renforçants de l’alcool et de l’héroïne via l’activation des récepteurs CB1. Ces récepteurs exercent un effet inhibiteur sur les transmissions glutamatergiques et GABAergiques dans le NAcc et leur activation entraîne une réduction de l’excitabilité des neurones GABAergiques efférents (neurones épineux moyens). Ainsi, la formation des endoCBs induite par les drogues dans le NAcc diminuerait la libération de GABA dans les neurones innervés par le NAcc, comme dans que l’aire tegmentale ventrale (ATV) et le pallidum ventral. La diminution du tonus GABAergique sur la ATV lèverait l’inhibition des neurones mésolimbiques dopaminergiques et c’est l’activation des récepteurs CB1 du NAcc qui contribuerait aux effets récompensants de l’alcool en facilitant l’augmentation de la libération de dopamine mésolimbique.
On sait que l’éthanol et les opiacés augmentent la libération de dopamine en augmentant la fréquence de décharge des neurones dopaminergiques mésolimbiques, alors que la cocaïne, en inhibant la capture de dopamine, induit une augmentation prolongée de dopamine qui diminue la fréquence de décharge de ces neurones. Il est possible que ces effets spécifiques des drogues sur l’activité de ces neurones dopaminergiques contribuent à cet effet spécifique au niveau de la production des endoCBs. Il faut noter que l’activité des neurones dopaminergiques du NAcc est augmentée lors de la recherche de drogue pendant le sevrage et c’est l’augmentation des endoCBs qui pourrait alors être impliquée dans les phénomènes de rechute.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Equipe Région INSERM ERI 24, Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), Amiens