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Des mécanismes épigénétiques dans l’alcoolodépendance

> Pandey SC et al.
Brain chromatin remodelling: a novel mechanism of alcoholism
J Neurosci 2008 ; 28 (14) : 3729-37


Des mécanismes épigénétiques qui correspondent à des modifications transmissibles et réversibles de l'expression des gènes ne s'accompagnant pas de changements des séquences nucléotidiques pourraient être impliqués dans l’addiction. Ces mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l’ADN et les modifications des histones (acétylation, méthylation, phosphorylation), influencent la régulation de l’expression des gènes et pourraient participer aux neuroadaptations qui apparaissent lors de l’exposition aiguë et chronique à l’alcool. Des études précédentes ont montré par exemple que l’augmentation de l’expression de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA après une exposition chronique à l’alcool est liée à une déméthylation du gène codant cette sous-unité. Le gène codant le neuropeptide Y (NPY) est régulé par la protéine de liaison de l’élément de réponse à l’AMP cyclique (CREB). Le NPY est un puissant anxiolytique endogène et l’invalidation de l’expression de son gène augmente la propension à boire de l’alcool chez le rongeur. Les auteurs de la présente étude ont déjà démontré que la diminution du fonctionnement du NPY et du CREB dans certains noyaux de l’amygdale – une structure jouant un rôle dans les émotions, l’anxiété, l’apprentissage et l’addiction – serait impliquée dans la dépendance à l’alcool. D’autres études ont aussi montré que la forme phosphorylée du CREB régule la plasticité synaptique par le recrutement de la protéine de liaison du CREB (CBP) qui présente elle-même une activité d’histone acétyltransférase (HAT) et régule ainsi la structure de la chromatine. Des histones déacétylases (HDAC) ont quant à elles l’activité inverse : elles enlèvent les groupements acétyles des histones, ce qui entraîne un état plus compacté de la chromatine et diminue la transcription génique. Ainsi, les HAT et HDAC jouent un rôle crucial dans le remodelage de la chromatine et modifient la transcription de nombreux gènes dont le NPY.
Les auteurs se sont intéressés au rôle de ces mécanismes de remodelage de la chromatine dans l’anxiété du sevrage à l’alcool qui serait un facteur précipitant la rechute de la consommation. Ils ont tout d’abord montré que l’injection d’une seule dose d’éthanol (1 g/kg), qui diminue les scores d’anxiété des animaux testés dans la boîte noire et blanche et le labyrinthe en croix surélevé, diminue également l’activité des HDAC dans l’amygdale. Cette diminution de l’activité des HDAC s’accompagne d’une augmentation de l’acétylation des histones H3 et H4, ainsi que d’une augmentation de l’expression de la CBP et du NPY spécifiquement dans l’amygdale médiane et centrale. Ces résultats indiquent donc que les effets anxiolytiques de l’alcool seraient liés à l’inhibition de l’activité des HDAC dans l’amygdale chez le rat. De manière très intéressante, les résultats montrent aussi que le traitement par un antagoniste des HDAC, la trichostatine A (2 mg/kg), deux heures avant les tests, prévient le comportement de type anxieux observé à la vingt-quatrième heure du sevrage à l’alcool après l’administration chronique d’une diète liquide contenant 9 % d’éthanol. Le sevrage provoque une augmentation de l’activité des HDAC associée à une diminution de l’acétylation des histones H3 et H4 et diminue l’expression de la CBP et du NPY dans l’amygdale. Ces effets sont complètement prévenus par le traitement avec l’inhibiteur de l’activité des HDAC, sauf celui sur la CBP.
Ces résultats majeurs révèlent un nouveau rôle du remodelage de la chromatine, un mécanisme épigénétique, dans l’amygdale dans les processus de l’addiction à l’alcool et suggèrent que les inhibiteurs des HDAC pourraient être des agents thérapeutiques d’intérêt dans le traitement des symptômes du sevrage et plus particulièrement de l’anxiété du sevrage. Ces molécules ont déjà été étudiées dans les mécanismes de plasticité synaptique et dans le traitement du cancer, de la schizophrénie, de la maladie de Huntington et de l’addiction à la cocaïne.
Ce travail ouvre de nouvelles perspectives et il reste maintenant à établir quelles sont les différentes isoformes des HDAC impliquées dans l’anxiété du sevrage et aussi dans d’autres caractéristiques de l’alcoolodépendance comme la tolérance et la sensibilisation.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens