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Un facteur de croissance neuronal injecté dans le cerveau diminue l’autoadministration d’alcool en dix minutes…

> Carnicella S et al.
GDNF is a fast-acting potent inhibitor of alcohol consumption and relapse
PNAS 2008 ; 105 : 8114-9


Le facteur neurotrophique dérivé des lignées cellulaires gliales ou GDNF est un facteur de croissance essentiel des reins et des motoneurones de la moelle épinière qui exerce de nombreux effets centraux et périphériques. C’est aussi un puissant facteur trophique des neurones dopaminergiques in vitro. Le GDNF active différents récepteurs dont le GFRα1 et des récepteurs tyrosines kinases (Ret et Src). Au niveau intracellulaire, la transduction du signal fait intervenir des protéines kinases dont la MAPK et la PI3K, ainsi que la phospholipase Cγ. Les récepteurs du GDNF sont hautement exprimés dans l’aire tegmentale ventrale (VTA), une structure cérébrale fortement impliquée dans l’addiction à l’alcool. De nombreuses études ont déjà montré que la voie de signalisation du GDNF est modifiée par la cocaïne et la morphine, et les souris dont l’expression du gène codant le GDNF est invalidée sont plus vulnérables au développement de la sensibilisation comportementale et à l’autoadministration de cocaïne. A l’inverse, l’administration de GDNF directement dans la VTA réduit ces réponses comportementales aux psychostimulants. Les auteurs de la présente étude ont déjà mis en évidence que la diminution de l’autoadministration d’éthanol par l’ibogaïne, un alcaloïde naturel, est relayée par l’augmentation du GDNF et l’activation de sa voie de signalisation dans la VTA. Ils avaient aussi démontré qu’une seule injection de GDNF suffisait pour diminuer l’autoadministration d’éthanol et que l’action prolongée de l’ibogaïne était due à une boucle de rétrocontrôle positif dans laquelle le GNDF augmente sa propre expression. Toutes ces données suggèrent que la stimulation de la voie du GDNF dans le système mésolimbique pourrait être une stratégie intéressante dans le traitement de l’alcoolodépendance. Les auteurs ont donc testé cette hypothèse en caractérisant la capacité du GDNF dans la VTA à réguler l’autoadministration d’alcool et les mécanismes moléculaires sous-tendant son action.
Les résultats montrent que l’injection de GDNF directement dans la VTA diminue rapidement l’autoadministration d’alcool de 10 % chez les rats. Cet effet est dose-dépendant (2,5-10 µg) et rapide car observé dix minutes seulement après l’injection. La fréquence des appuis sur le levier pour obtenir l’alcool est diminuée, et les rats arrêtent plus rapidement d’appuyer pour s’autoadministrer l’alcool. L’effet est également persistant car encore observé trois heures après l’injection de GDNF. Cet effet du GDNF est aussi obtenu chez des rats présentant une histoire de consommation d’alcool, c'est-à-dire après une vingtaine de sessions et une consommation atteignant au moins 5 g d’éthanol pur par kg de poids et par jour. L’effet du GDNF est spécifique de la VTA car aucun effet n’est observé lorsqu’il est injecté dans la substance noire pars compacta. De manière intéressante, le GDNF injecté dans la VTA semble avoir un effet spécifique sur les effets renforçants de l’alcool car il n’a aucun effet sur l’autoadministration de saccharose, un récompensant naturel, ce qui permet d’exclure une diminution des appuis sur le levier à cause d’effets moteurs non spécifiques.
Au niveau moléculaire, les résultats démontrent que le GDNF injecté in vivo active des protéines kinases, les MAPK Erk1 et 2, et que leur inhibition pharmacologique bloque la diminution de l’autoadministration d’alcool induite par le GDNF. Le phénomène de rechute est une caractéristique essentielle de l’alcoolodépendance et constitue encore un problème majeur dans le traitement de la pathologie. Ce phénomène de rechute est observé après une période d’extinction du comportement d’autoadministration pendant laquelle l’animal cesse d’appuyer sur le levier car il n’est plus associé à l’administration d’alcool. La rechute est induite par l’injection de 0,2 ml d’une solution d’éthanol et l’animal se remet alors à appuyer sur le levier. Les résultats montrent que cette rechute est bloquée par l’administration de GDNF dans la VTA.
Cette étude est la première à montrer un effet rapide, dans les minutes qui suivent l’injection, d’un facteur de croissance sur l’autoadministration d’alcool. Cet effet rapide suggère un mécanisme non transcriptionnel, c'est-à-dire ne nécessitant pas de régulation d’expression génique. Les résultats suggèrent que ce facteur de croissance modifie rapidement l’excitabilité neuronale via une activation de la voie des protéines kinases MAPK et modifie ainsi la valeur récompensante et/ou la capacité renforçante de l’éthanol. La persistance de l’effet du GDNF qui est observé trois heures après laisse penser que le GDNF pourrait induire plusieurs modifications transcriptionnelles, et il a déjà été montré par exemple que le GDNF augmente l’expression de la tyrosine hydroxylase et du transporteur de la dopamine. Le GDNF est également connu pour augmenter sa propre expression, ce qui pourrait donc participer à l’activation soutenue de la voie de signalisation du GDNF. Cette étude relance l’intérêt porté sur les facteurs de croissance dans la diminution de la propension à boire de l’alcool et surtout dans la prévention des rechutes. Le développement d’agents qui activent la voie du GDNF semble donc prometteur dans le traitement de l’abus de drogues dont l’alcool.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens