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Les récepteurs de la substance P, une nouvelle cible thérapeutique chez l’alcoolodépendant anxieux

> George DT et al.
Neurokinin 1 receptor antagonism as a possible therapy for alcoholism
Science 2008 ; 319 : 1536-9


Le stress est un facteur déclencheur de la rechute de la consommation d’alcool bien connu chez l’alcoolodépendant. Une préoccupation de recherche importante à l’heure actuelle consiste en l’étude des systèmes neuraux qui relaient les réponses au stress et qui pourraient être des cibles intéressantes dans la pharmacothérapie de l’alcoolodépendance. Le docteur Heilig et ses collègues du NIAAA à Bethesda démontrent dans la présente étude que le blocage des récepteurs NK1 (récepteurs de la neurokinine 1, NK1R, aussi connus sous le nom de TACR1) – des récepteurs de la substance P qui sont hautement exprimés dans les aires cérébrales impliquées dans les réponses au stress et dans la récompense cérébrale (hypothalamus, amygdale et noyau accumbens) – réduit très efficacement le craving pour l’alcool. Des études précédentes avaient déjà indiqué que l’invalidation de l’expression du gène codant le NK1R ou le blocage pharmacologique de ce récepteur réduit les réponses comportementales aux stress psychologiques. De plus, chez l’animal, la délétion génétique des NK1R diminue les effets récompensants des opiacés dans le test de préférence de place conditionnée ainsi que l’autoadministration opérante d’opiacés. Chez l’homme, un antagoniste des NK1R, le GR205171, réduit les symptômes d’anxiété sociale et les réponses cérébrales à un test de stress social. Les auteurs ont donc testé l’hypothèse que les NK1R pourraient également avoir un rôle dans les processus liés au stress et à la récompense qui sont connus pour jouer un rôle majeur dans la consommation excessive d’alcool et la rechute.
Cette hypothèse a tout d’abord été testée chez les souris mutantes nulles (Knockout) pour le NK1R. Les souris Knockout NK1R (NK1R-/-) qui ont accès de manière continue à des solutions d’éthanol de concentrations croissantes (3 à 15 %) pendant plus d’un mois présentent une consommation d’alcool nettement réduite comparativement aux souris exprimant le récepteur. La différence de consommation s’observe à partir de la concentration en éthanol de 7 %, lorsque les effets pharmacologiques de l’éthanol dépassent les autres facteurs motivant sa consommation, tels que le goût. Les souris hétérozygotes, mutées pour un seul des deux allèles (NK1R-/+) présentent une consommation d’éthanol similaire à celle des souris témoins qui expriment normalement le récepteur, ce qui suggère que l’inactivation presque complète du récepteur est nécessaire pour réduire la consommation d’alcool.
A la lumière de ces résultats, une étude clinique avec un groupe témoin placebo a été réalisée avec 25 individus par groupe. Un antagoniste sélectif à haute affinité pour le NK1R, le LY686017, qui est bien toléré et avec une bonne biodisponibilité orale et une bonne pénétration cérébrale a été testé pour son efficacité à réduire le craving – envie urgente et irrépressible de consommer de l’alcool – chez les sujets alcoolodépendants. Comme le NK1R joue un rôle important dans les réponses aux stress et à l’anxiété, les sujets présentant un niveau élevé d’anxiété ont été utilisés dans cette étude. Les sujets qui ont reçu le LY686017 ont présenté une diminution du craving pour l’alcool mesurée à l’aide de l’échelle AUQ (Alcohol urge questionnaire). Le niveau de craving était aussi diminué chez les sujets exposés à un stress combiné à une situation leur évoquant la consommation d’alcool et visant à reproduire une situation stimulante de la vie réelle avec un risque élevé de rechute. De manière très intéressante, les sujets qui ont reçu le LY686017 ont rapporté également se sentir dans un meilleur "état général".
Les auteurs ont aussi mis en évidence par une technique d’imagerie fonctionnelle cérébrale que les sujets ayant reçu le LY686017 présentaient une diminution de l’activation de l’insula – une région cérébrale dont l’activation est corrélée avec les mesures subjectives du craving et qui a été impliquée dans l’addiction – lorsqu’on leur présentait des images qui produisent des réponses émotionnelles négatives.
Les résultats de cette étude suggèrent que le blocage des récepteurs NK1 est une piste thérapeutique d’intérêt dans l’alcoolodépendance. Cependant, comme indiqué par les auteurs, des essais à plus grande échelle et des mesures des traits de personnalité anxieux seront nécessaires pour déterminer si les effets du blocage du NK1R sont spécifiques de cette population de patients anxieux. D’autres antagonistes des NK1R ont déjà été testés cliniquement dans le traitement de la dépression et avaient donné des résultats mitigés, et le développement de ces molécules avait été arrêté. En revanche, d’autres études dans des modèles animaux d’alcoolodépendance ont révélé qu’un autre neuropeptide lié au stress, la corticolibérine (CRH), jouerait un rôle très important et a justifié le développement d’antagonistes du CRH. En effet, ces résultats sont en accord avec un principe général selon lequel une hyperactivité de l’axe du stress, avec notamment une activation de la libération de CRH et une activation du système substance P-NK1R, serait observée chez le sujet alcoolodépendant et que ces deux cibles représenteraient donc une piste thérapeutique intéressante.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens