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Modification épigénétique et craving

> Hillemacher T et al.
Promoter specific methylation of the dopamine transporter gene is altered in alcohol dependence and associated with craving
Journal of Psychiatric Research 2008 ; May 24 : Epub ahead of print


Des travaux récents indiquent que des mécanismes épigénétiques pourraient jouer un rôle majeur dans l’addiction. Ces mécanismes épigénétiques correspondent principalement à une méthylation de l’ADN et différentes modifications des histones. Ces modifications changent la structure de la chromatine en la rendant plus ou moins compacte, ce qui facilite ou non l’accessibilité à la molécule d’ADN et ainsi la transcription génique. Des modifications du statut épigénétique des cellules ont été associées à différentes pathologies comme le cancer, des maladies auto-immunes ou encore des maladies neurologiques (Huntington, schizophrénie, dépression, troubles du comportement alimentaire et dépendance à l’alcool). Paradoxalement, ces modifications qui sont transitoires peuvent également être transmises entre générations, suggérant ainsi que certaines modifications héritables sont durables. L’alcool est apparu récemment comme une drogue pouvant entraîner de telles modifications, ce qui pourraient expliquer, au moins en partie, les effets pléïotropiques de cette molécule qui n’a pas de récepteurs spécifiques. Dans le système nerveux central, les premières études avaient mis en évidence un rôle des mécanismes épigénétiques dans les neuroadaptations de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA après exposition chronique à l’alcool. Les résultats ont montré que l’augmentation de l’expression de cette sous-unité après l’exposition chronique à l’alcool est liée à une déméthylation des introns 1 et 2 du gène. Des modifications de l’ADN (méthylation) et des histones (acétylation) ont été retrouvées chez des patients alcoolodépendants (Bonsch et al., 2005, Bleich et al., 2006) et chez des animaux in vivo (Kim et Shulka, 2006). Une étude récente a aussi démontré des modifications épigénétiques de la synucléine - une protéine qui a été associée au craving - dont le promoteur du gène est hyperméthylé (Foroud et al., 2007).
Dans la présente étude, les auteurs se sont intéressés à la régulation épigénétique correspondant à la méthylation de la région promotrice du gène codant le transporteur de la dopamine (DAT) qui pourrait influencer la neurotransmission dopaminergique dans l’alcoolodépendance. L’hypothèse émise dans le cadre de ce travail est que la consommation d’alcool entraînerait une suppression du craving due à une répression de l’expression de certains gènes par un mécanisme d’hyperméthylation. Des études précédentes ont démontré que l’activité des récepteurs dopaminergiques est réduite chez les patients alcoolodépendants et que cette activité est rétablie durant le sevrage. De plus, des polymorphismes du gène codant le DAT et une altération de sa disponibilité ont été associés à l’alcoolodépendance. Le présent travail a évalué les différences dans la méthylation du promoteur du DAT chez 76 patients alcoolodépendants hospitalisés pour un sevrage et 35 sujets témoins pour vérifier l’association de cet état de méthylation avec l’alcoolodépendance et le niveau de craving. C’est l’ADN leucocytaire qui a été étudié et la méthylation spécifique de la région promotrice du DAT mesurée avec une digestion endonucléasique spécifique de la méthylation suivi d’une PCR quantitative en temps réel. La dépendance a été évaluée avec le DSM-IV et l’ICD10 et le craving avec l’échelle OCDS.
Les résultats démontrent que la région promotrice est hyperméthylée chez les patients alcoolodépendants et que cette modification est associée à une diminution du craving. Cette hyperméthylation est donc associée au craving, et particulièrement au craving obsessionnel. Il a en effet été suggéré que l’hyperméthylation de certains gènes, comme ici du DAT, ou de l’alpha-synucléine qui participe à la capture de la dopamine et diminue donc la concentration extracellulaire de dopamine, entraînerait une diminution du craving chez les malades alcooliques consommant de l’alcool. Les auteurs suggèrent ici que l’hyperméthylation du promoteur du DAT inhibe sa transcription et donc diminue son expression, ce qui se traduirait par une augmentation de la concentration de dopamine dans la fente synaptique et qui serait associée à une diminution du craving.
Une limite importante de la présente étude est liée au fait que les auteurs n’ont pas pu mesurer le taux d’expression du DAT à cause de la qualité insuffisante des ARN extraits. De plus, l’utilisation des cellules sanguines pour étudier la méthylation du promoteur du DAT est une autre limite importante, même si les auteurs font l’hypothèse que cet état de méthylation périphérique mimerait celui au niveau central et parce qu’une association est trouvée avec un paramètre psychologique (craving).
Ces résultats confirment que des modifications épigénétiques pourraient constituer un nouveau mécanisme participant aux neuroadapatations induites par l’exposition chronique à l’alcool et qui sont impliquées dans le développement de l’alcoolodépendance et dans le craving.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens