Actualité internationaleAbstracts précédentsAdministration

Réexposer à la cocaïne pour une extinction rapide du craving : vers une nouvelle thérapie d’exposition au stimulus

> Ahmed SH, Koob GF.
Rapid extinction of cocaine craving: toward a novel cue exposure therapy
Nature Precedings 2009 ; doi : 10.1038/npre.2009.29


Si de nombreux travaux ont permis de mieux comprendre la neurobiologie de la rechute induite par la cocaïne, cela ne s’est pas encore traduit par une amélioration de la prise en charge. La cocaïne ne provoque pas seulement des sensations récompensantes intenses, mais induit aussi un besoin urgent et impérieux (craving) de "plus de cocaïne" évident chez les patients cocaïnomanes et qui contribue avec d’autres facteurs à induire la rechute. Ce phénomène de rechute induite par la drogue est modélisé chez l’animal. Dans ce modèle, l’animal répond en appuyant sur un levier pour obtenir de la cocaïne et, après une phase d’extinction pendant laquelle l’appui sur le levier ne délivre plus de cocaïne, l’animal cessant alors progressivement d’appuyer, la rechute est alors induite par une injection de cocaïne par l’expérimentateur (réexposition non contingente) ou par un stress. Il est important de noter qu’en général, pendant le test de rechute, la réponse comportementale de l’animal n’est pas récompensée par la délivrance de cocaïne, exactement comme pendant la phase d’extinction. Le comportement de l’animal est donc analysé lorsqu’il n’est pas sous l’influence de la drogue.
Dans la présente étude, les auteurs ont étudié le comportement de rechute à la cocaïne dans une situation où l’animal reçoit de la cocaïne de manière non contingente. En effet, selon l’hypothèse de conditionnement intéroceptif (sensibilité à un stimulus provenant d’une modification physiologique, "provenant de l’organisme même") induit par l’usage répété de cocaïne, des effets intéroceptifs périphériques de la cocaïne pourraient acquérir de fortes propriétés de conditionnement, indiquant la présence de cocaïne et induisant la recherche de drogue. Pendant le test de rechute, la sensation de ces effets intéroceptifs conditionnés pourrait contribuer à la rechute. De manière intéressante, cette hypothèse est en accord avec les recherches récentes sur l’implication du cortex insulaire intéroceptif dans le craving chez l’homme et chez l’animal. L’hypothèse du conditionnement intéroceptif testée ici, avec une implication clinique majeure, est que la réexposition à la cocaïne pendant l’extinction pourrait éventuellement mener à une perte progressive de ses effets intéroceptifs conditionnés. En effet, pendant l’extinction, puisque les stimuli intéroceptifs générés par la cocaïne ne vont plus prédire une réponse de renforcement, les animaux devraient apprendre progressivement à dissocier ces stimuli de la réponse et donc à diminuer leur réponse comportementale à ces stimuli. De plus, puisque le stress est un facteur bien connu dans l’induction de la rechute, les auteurs ont aussi testé les effets du stress.
Dans le présent travail, les rats s’autoadministrent par voie intraveineuse de la cocaïne (0,75 mg/kg/injection) lorsqu’ils appuient sur un levier pendant une session quotidienne de deux heures et durant trois semaines. Les rats arrêtent ensuite d’appuyer car la cocaïne n’est plus délivrée, c’est la phase d’extinction. Après cette phase, les rats sont testés quotidiennement après une réinjection passive intrapéritonéale de cocaïne (15 mg/kg) ou de solution saline pour le groupe témoin.
Selon l’hypothèse du conditionnement intéroceptif de la rechute, celle-ci est très largement diminuée par l’administration répétée de cocaïne. En effet, le premier jour de rechute, les rats appuient entre 150 et 200 fois sur le levier pendant la session, alors que les jours suivants, pendant lesquels ils continuent à recevoir la cocaïne avant les sessions, ils n’appuient plus qu’entre 50 et 25 fois. Ceci montre bien que les rats associent rapidement les effets de la cocaïne à l’absence de réponse en raison de la non-délivrance de cocaïne lorsqu’ils appuient sur le levier et cessent ainsi d’appuyer. De la même manière que la première injection de cocaïne induit une rechute, le stress lui aussi précipite la rechute ; cependant, après une réexposition quotidienne de cocaïne qui entraîne une perte d’efficacité, le stress perd totalement sa capacité à induire la rechute.
Ces résultats démontrent clairement que la propriété de la cocaïne à déclencher la rechute peut être atténuée rapidement et que cet effet se généralise à celui du stress, confirmant ainsi l’hypothèse du conditionnement intéroceptif de la rechute de la consommation de drogue. Ils suggèrent donc une nouvelle thérapie avec la réexposition au stimulus intéroceptif qui pourrait bloquer la rechute. Cette hypothèse selon laquelle c’est la réexposition à la drogue qui permet de s’opposer à sa propriété de précipiter la rechute est quelque peu contre-intuitive. Traditionnellement, les thérapies de réexposition à un stimulus tentent d’éteindre les effets conditionnés des stimuli extéroceptifs prédictifs du renforcement de la drogue (images des accessoires utilisés lors de la prise de drogue…), avec des résultats cliniques assez peu concluants. Cependant, les stimuli intéroceptifs générés par la drogue elle-même sont plus contigus et plus prédictifs de l’usage de drogue que les stimuli extéroceptifs.
L’extinction des effets intéroceptifs conditionnés de la cocaïne chez les individus abstinents devrait augmenter considérablement l’efficacité des thérapies utilisant la réexposition aux stimuli classiques. Une telle extinction pourrait être réalisée sous contrôle médical avec une réexposition passive soit à la cocaïne dépourvue de réponse renforçante, soit à un analogue de la cocaïne mimant les effets intéroceptifs périphériques de la cocaïne et qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, comme la cocaïne-iodure de méthyle. Il reste maintenant à identifier les stimuli intéroceptifs conditionnés périphériques de la cocaïne, les mécanismes par lesquels ils perdent leur capacité à induire le craving et finalement comment l’extinction du craving induit par la drogue peut être accélérée et maintenue de manière à protéger les individus abstinents de la rechute.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens