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La varénicline diminue la consommation d’alcool des fumeurs buveurs excessifs

> McKee SA et al.
Varenicline reduces alcohol self-administration in heavy-drinking smokers
Biological Psychiatry 2009 ; doi : 0.1016/j.biopsych.20


L’alcoolodépendance est un problème prioritaire de santé publique et l’identification de traitements efficaces reste un enjeu majeur. Extrêmement fréquente, la comorbidité alcool-tabac est à l’origine de répercussions somatiques majeures. Une cible moléculaire identifiée est le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR). Des études électrophysiologiques, pharmacologiques, génétiques et neurochimiques suggèrent que les nAChRs sont impliqués dans la consommation d’alcool et le développement de l’alcoolodépendance. Il a été montré par exemple que les effets renforçants de l’alcool sont relayés, au moins en partie, par une libération de dopamine dans le noyau accumbens et l’aire tegmento-ventrale, et cette activation mésolimbique ferait intervenir les nAChRs. L’alcool augmente les taux d’acétylcholine dans l’aire tegmento-ventrale et la mécamylamine (antagoniste non sélectif et non compétitif des nAChRs) injectée dans cette structure cérébrale bloque la libération de dopamine dans le noyau accumbens. La mécamylamine diminue aussi la consommation d’alcool chez l’animal, et son efficacité chez l’homme reste encore à démontrer.
L’arrivée de la varénicline, un agoniste partiel des nAChRs préconisé dans le sevrage tabagique, représente une nouvelle opportunité d’étudier le rôle de ces récepteurs dans la consommation d’alcool chez l’homme et le potentiel thérapeutique de cette molécule dans l’alcoolodépendance.
La varénicline est un ligand à haute affinité des récepteurs nAChRs de type α4β2 et stimule la libération de dopamine à hauteur de 60 % de celle induite par la nicotine. Elle réduit la consommation d’alcool chez le rat, probablement avec son action d’agoniste partiel des nAChRs, en limitant l’effet de l’alcool sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens.
Dans la présente étude clinique en double aveugle et contrôlée contre placebo, les auteurs ont évalué l’effet du traitement sur la réactivité à la prise d’alcool et la propension à en boire dans un paradigme d’autoadministration d’alcool au laboratoire. L’hypothèse testée ici est que la varénicline (2 mg/jour pendant sept jours), comparativement au placebo, pourrait réduire le nombre de verres d’alcool consommés et le craving. La population étudiée est une population de fumeurs (> 21 ans et consommant au moins dix cigarettes par jour) qui sont aussi des buveurs excessifs mais non alcoolodépendants. Le seuil de consommation d’alcool a été fixé respectivement chez les femmes et les hommes à plus de sept ou 14 verres par semaine et plus de trois ou quatre verres par occasion au moins une fois par semaine pendant les 30 jours précédents. Chaque sujet (placebo n = 10 et varénicline n = 10) a suivi une session de 14 heures au laboratoire pendant laquelle l’alcoolémie, la cotininémie et la nicotinémie ont été mesurées. Trois pauses avec possibilité de fumer pendant 15 minutes ont été prévues pendant la session qui débutait à 8 heures du matin. A 15 heures, les sujets se s’ont vu proposer la consommation d’une boisson alcoolisée (0,3 g/kg) de leur choix et 50 et 120 minutes après cette consommation, les sujets avaient accès pendant une heure à des boissons alcoolisées (0,15 g/kg chacune et jusqu’à quatre verres) ou à une récompense monétaire (3 $/verre) pour chaque verre non consommé.
Les résultats montrent que le traitement à la varénicline a significativement diminué le nombre de verres consommés comparativement au placebo (0,5 ± 0,4 versus 2,6 ± 0,93) et a aussi augmenté la probabilité d’être totalement abstinent pendant la période d’autoadministration d’alcool. Après la consommation du premier verre, la varénicline a atténué le craving et les effets renforçants subjectifs de l’alcool (intoxication, bien-être, plaisir, rush, high). Les effets secondaires du traitement ont été minimes.
Les résultats de cette étude préliminaire sont en accord avec ceux des études précliniques et renforcent l’idée de l’implication des nAChRs dans la consommation d’alcool et le craving. L’efficacité de la varénicline est similaire à celle de la naltrexone testée dans le même paradigme que la présente étude. Une étude récente de microdialyse chez le rat a démontré qu’un traitement de cinq jours avec la varénicline bloque la libération de dopamine dans le noyau accumbens induite par la coadministration d’alcool et de nicotine.
Les résultats ont été obtenus chez des patients fumeurs et buveurs excessifs (45 % remplissant des critères d’abus d’alcool), reste à savoir si ces résultats pourront être étendus à des patients alcoolodépendants. Les pathologies liées à l’usage du tabac sont une cause majeure de morbidité/mortalité chez les alcooliques, et un traitement tel que la varénicline qui cible des substrats neurobiologiques communs de l’usage de nicotine et d’alcool est prometteur dans ce contexte. La varénicline doit aussi faire l’objet d’étude où elle est utilisée comme traitement primaire de la consommation excessive et de l’alcoolodépendance chez des non-fumeurs, comme dans les études précliniques dans lesquelles elle diminue la consommation d’alcool chez des rats naïfs.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens