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Acamprosate ou naltrexone ? La réponse dans nos gènes…

> Ooteman W et al.
Predicting the effect of naltrexone and acamprosate in alcohol-dependent patients using genetic indicators
Addiction Biology 2009 ; doi : 10.1111/j.1369-1600


L’alcoolodépendance est une maladie chronique et hautement récidivante en dépit des pharmacothérapies existantes. Le progrès rapide des connaissances génétiques a livré une mine de données démontrant un apport significatif des gènes au développement de la maladie, mais a suggéré peu de choses en ce qui concerne l’applicabilité clinique. Les études sur les jumeaux et l’adoption indiquent que 50 à 60 % du développement de l’alcoolodépendance sont attribuables aux facteurs héréditaires, et des études sur les liens et les associations ont identifié les régions chromosomiques et les gènes individuels qui contribuent vraisemblablement au développement de cette affection. Bien sûr, la question que l’on se pose le plus souvent est : pourquoi certains individus répondent-ils à un traitement et pas les autres ? Un corollaire est : peut-on prédire qui répondra le mieux à un traitement donné ? Il est clair que si certains patients répondent bien à une pharmacothérapie, d’autres non. Différentes caractéristiques phénotypiques des patients alcoolodépendants seraient associées à une meilleure réponse, incluant le niveau de craving, les fonctions cognitives, l’histoire familiale et le sexe. Des travaux récents ont démontré qu’une mutation fonctionnelle du gène codant le récepteur mu des opiacés augmente la liaison du ligand endogène, la bêta-endorphine, et que les patients porteurs de cette mutation répondent différemment à l’alcool, et surtout qu’elle influence la réponse à la naltrexone chez les patients alcoolodépendants. Ces données sont les premières à suggérer clairement l’idée d’une approche avec un traitement personnalisé.
La présente étude franco-hollandaise (financée par MILDT/INSERM-NWO/ZonMW), randomisée et en double aveugle, est la première à avoir analysé dans une population de 108 patients alcoolodépendants la réponse à la naltrexone (52 patients) et à l’acamprosate (56 patients) en fonction de polymorphismes des gènes candidats codant des récepteurs de neurotransmetteurs. Les auteurs ont choisi des polymorphismes des gènes codant les récepteurs mu des opiacés et D1/D2 de la dopamine impliqués dans le renforcement positif (et qui relayeraient les effets de la naltrexone) et des gènes codant la sous-unité NR2B du récepteur NMDA et les sous-unités alpha6, bêta2 et gamma2 du récepteur GABAA impliquées dans le renforcement négatif (et qui relayeraient les effets de l’acamprosate). Les réponses aux traitements, mesurées juste avant le traitement et à la troisième semaine de traitement, ont été le craving et la fréquence cardiaque.
Les résultats n’ont pas montré d’interaction des polymorphismes des gènes codant le récepteur D1 de la dopamine, NR2B du récepteur NMDA et la sous-unité gamma2 du récepteur GABAA. Cependant, des effets significatifs ont été mis en évidence pour les gènes codant le récepteur D2 de la dopamine, et les sous-unités alpha6 et bêta2 du récepteur GABAA. La naltrexone a donné de meilleurs résultats sur le craving chez les patients homozygotes (CC ou TT) pour la mutation du gène de la sous-unité bêta2 du récepteur GABAA. L’acamprosate a surpassé la naltrexone chez les patients homozygotes TT pour ce qui est du paramètre physiologique de la fréquence cardiaque. La naltrexone est aussi plus efficace chez les patients homozygotes porteurs de l’allèle A2 du récepteur D2 de la dopamine, alors que c’est l’acamprosate qui est le plus efficace chez les patients homozygotes pour l’allèle A1. Pour la sous-unité alpha6 du récepteur GABAA et la réponse sur le craving, l’acamprosate a donné de meilleurs résultats chez les homozygotes porteurs de l’allèle C, alors que c’est la naltrexone qui est plus efficace chez les patients hétérozygotes ou homozygotes pour l’allèle T. Comme attendu et en accord avec de précédentes études, une tendance a été retrouvée pour le génotype du récepteur mu aux opiacés, avec une meilleure réponse à la naltrexone sur la fréquence cardiaque chez les patients porteurs de l’allèle G, alors que l’acamprosate est plus efficace chez les patients homozygotes pour l’allèle A.
Ces résultats majeurs révèlent que l’efficacité de chaque traitement est dépendante (d’une combinaison) de polymorphismes dans quatre des sept gènes candidats étudiés, et ces résultats positifs sont sûrement liés au fait que les indicateurs génétiques choisis sont liés aux processus neurobiologiques de la maladie.
Ces résultats sont prometteurs ; il reste maintenant à les confirmer dans une population de taille plus importante et à regarder les effets à plus long terme, notamment sur la rechute. Il s’agit maintenant de réfléchir à la question du génotypage des patients alcoolodépendants pour assister le clinicien à choisir le traitement qui aura le plus de chance de réussite. Cette question de pharmacogénétique de l’alcoolisme amène aussi à penser à celle de la "gén-éthique"…

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens