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Variation génétique du promoteur du gène codant le CRF et consommation d’alcool induite par le stress chez le macaque rhésus

> Barr CS et al.
Functional CRH variation increases stress-induced alcohol consumption in primates
PNAS 2009 ; 106 (34) : 14593-8


La corticolibérine ou CRF (corticotropin releasing factor, encore appelée CRH) joue un rôle critique dans la survie, mais une suractivation chronique peut mener à différentes pathologies psychiatriques liées au stress, telles que la dépression, l’état de stress post-traumatique (PTSD) et l’alcoolodépendance. Une augmentation de la signalisation CRF a été impliquée dans la perte de contrôle de la consommation d’alcool chez l’animal, et des antagonistes de l’un des récepteurs du CRF, le CRF1, ont été proposés dans le traitement de l’alcoolodépendance. Une variation génétique qui faciliterait l’activation de ce système CRF en réponse à un stress ou à l’alcool pourrait augmenter la sensibilité aux effets renforçants négatifs de l’alcool (relief drinking ou consommation d’alcool pour se soulager des effets négatifs). Dans le cadre d’une variation génétique, les individus porteurs de tels allèles seraient donc plus susceptibles de développer l’alcoolodépendance, mais seraient aussi de bons candidats pour le traitement avec des antagonistes du CRF1.
Les auteurs du présent travail ont identifié un polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) potentiellement fonctionnel, dans la région promotrice (régulatrice) du gène CRH. L’incidence fonctionnelle vient du fait que ce SNP est localisé dans une région contenant un élément de réponse à l’AMPc (CRE) qui interagit lui-même avec un élément de réponse aux glucocorticoïdes (GRE) qui régulent l’expression du gène pendant un stress. Les auteurs ont ici analysé si le SNP de cette région promotrice du gène CRH (CRH-248 C -> T) chez le macaque rhésus influence la transcription du gène in vitro et s’il est associé à une modification phénotypique in vivo. Durant un stress, le CRF hypothalamique active l’axe du stress alors que le CRF extra-hypothalamique s’oppose à l’exploration d’un environnement nouveau. Au laboratoire, les macaques rhésus cessent d’explorer un nouvel environnement en réponse à différents types de stress, et cet effet est bloqué par l’administration d’antagonistes CRF1. Les auteurs ont recherché si ce polymorphisme modifie la réactivité de l’axe du stress et le niveau d’exploration des animaux pendant un stress de séparation sociale et après une séparation maternelle (le petit est élevé par un congénère). Le stress étant connu pour augmenter la consommation d’alcool, et l’augmentation de l’activité du système CRF étant connue pour augmenter la consommation d’alcool chez le rongeur, les auteurs ont testé l’hypothèse que ce polymorphisme pourrait moduler la consommation d’alcool en fonction d’un stress préalable tel que la séparation maternelle.
Les résultats de l’analyse in silico montrent que le polymorphisme identifié chez le macaque rhésus (-248 C -> T) est retrouvé également chez l’Homme (-201 C -> T). L’analyse in vitro a démontré que ce polymorphisme interfère avec les interactions protéine-ADN, ainsi que sur l’activité transcriptionnelle. En particulier, l’allèle T augmente l’activité transcriptionnelle stimulée par la forskoline et s’oppose à la répression exercée par la dexaméthasone. Ces résultats indiquent que ce SNP pourrait augmenter l’expression du CRH après un stress.
Les expériences comportementales on montré quant à elles que les sujets porteurs de l’allèle T et ceux qui ont été séparés de leur mère ont une réactivité de l’axe du stress plus élevée (taux d’ACTH et libération de cortisol augmentés par un stress). Cette réactivité de l’axe du stress est encore plus élevée chez les sujets porteurs de l’allèle T et qui ont été séparés de leur mère. Les sujets séparés de leur mère présentaient aussi un plus faible niveau d’exploration dans un environnement nouveau lorsqu’ils sont porteurs de l’allèle T. Enfin, ce sont les sujets porteurs de l’allèle T et qui ont été séparés de leur mère qui ont le niveau de consommation d’alcool le plus élevés comparativement aux autres groupes lorsque les animaux sont mis en situation de libre choix avec une solution d’alcool à 8,4 % et une solution sucrée.
Les auteurs ont donc mis en évidence une influence du polymorphisme -248 C -> T sur la réactivité au stress comportementale et endocrinienne, ainsi que sur la consommation d’alcool chez les singes qui ont une histoire positive de stress.
Une limitation majeure de cette étude est la rareté du SNP identifié, qui présente une fréquence dans la population inférieure à 5 %. Ce qui n’est peut être pas surprenant eu égard à la localisation et l’incidence fonctionnelle de ce polymorphisme.
L’alcool et le stress produisent un état affectif négatif sous-tendu par des mécanismes physiologiques communs. La variation génétique du promoteur du gène CRH augmente la réponse au stress et la consommation d’alcool des singes, et plus particulièrement ceux qui ont été exposés à un évènement de vie stressant et précoce. Etant donné le rôle du CRF placentaire dans le développement fœtal des primates, il est possible que les variants du promoteur du CRH pourraient avoir une incidence et être responsables d’une sensibilité différentielle au stress prénatal ou à l’exposition à l’alcool chez l’Homme. De par le rôle du CRF dans la neuroplasticité induite par l’alcool, une variation fonctionnelle du gène CRH pourrait contribuer au risque de passer d’une consommation occasionnelle d’alcool à la dépendance et serait un facteur déterminant la réponse au traitement par des antagonistes du CRF1.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens