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Le récepteur de la grhéline, une cible potentielle dans le traitement de l’alcoolodépendance ?

> Jerlhag E et al.
Requirement of central ghrelin signalling for alcohol reward
PNAS 2009 ; 106 (27) : 11318–23


La ghréline est une hormone orexigène isolée la première fois à partir d’estomac de rat et qui s’est révélée avoir un rôle important dans la signalisation estomac-cerveau pour le contrôle de la balance énergétique et l’homéostasie du poids corporel. Le récepteur de la ghréline, le GHS-R1A, est exprimé non seulement dans l’hypothalamus, mais aussi dans l’hippocampe et dans des aires cérébrales spécifiques impliquées dans la récompense, telles que l’aire tegmentale ventrale (VTA) et l’aire tegmento-latérodorsale (LDTg). Cette distribution a suggéré d’autres rôles pour la ghréline. Différentes études ont montré que la ghréline jouerait un rôle en augmentant notamment la valeur motivationnelle des signaux associés aux comportements motivés primordiaux, tels que la survie et la recherche de nourriture. Plusieurs études chez l’Homme ont aussi suggéré que des mécanismes neurobiologiques communs sous-tendent différentes formes de comportements addictifs, tels que la consommation compulsive de nourriture, le jeu pathologique et l’addiction aux drogues dont l’alcool. Une hyperghrélinémie a été retrouvée chez les patients avec un trouble du comportement alimentaire et chez les alcoolodépendants.
Les auteurs de la présente étude chez le rongeur ont analysé le rôle de la ghréline dans la propension à boire des boissons alcoolisées, les effets stimulants moteurs de l’alcool, la libération de dopamine induite par l’alcool et les effets récompensants de l’alcool mesurés lors du test de préférence de place conditionnée. Il s’agit d’une étude pharmacologique complétée par l’utilisation de souris mutantes nulles pour le récepteur de la ghréline (knockout GHS-R1A). Les résultats de ce travail montrent que l’administration intracérébroventriculaire de ghréline ou directement dans la VTA ou la LDTg augmente la consommation d’alcool des souris alcoolopréférantes C57BL/6J dans un paradigme d’accès limité à la solution alcoolisée 90 minutes par jour. L’augmentation est de 16 % par voie intracérébroventriculaire et d’environ 45 % lorsque l’injection est réalisée directement dans les autres structures. A l’inverse, la consommation d’alcool des souris est diminuée après administration intracérébroventriculaire ou intrapéritonéale de deux antagonistes du GHS-R1A. Dans une autre souche de souris, la souche NMRI, les auteurs ont également montré que le blocage pharmacologique du GHS-R1A et l’invalidation de l’expression du gène codant ce récepteur (knockout) réduisent la stimulation de la locomotion ainsi que la libération de dopamine dans le noyau accumbens, qui sont toutes les deux induites par l’injection d’alcool. De la même manière, les auteurs démontrent aussi que les propriétés récompensantes (renforçantes) de l’alcool appréciées dans le test de préférence de place conditionnée, dans lequel l’animal retourne préférentiellement dans un environnement où il a été conditionné à recevoir de l’alcool, sont fortement réduites après le traitement avec des antagonistes du GHS-R1A ou chez les souris knockout pour le récepteur. Les résultats montrent aussi que les souris hétérozygotes ne répondent plus aux effets stimulants moteurs de l’alcool, suggérant ainsi que les deux allèles (un niveau suffisant d’expression des récepteurs) sont nécessaires pour observer la réponse comportementale à l’alcool.
L’ensemble de ces résultats indique que la signalisation centrale assurée par la ghréline joue un rôle dans les propriétés récompensantes de l’alcool. Les différentes réponses comportementales et cellulaires à l’alcool sont réduites par l’administration centrale ou périphérique d’antagonistes du récepteur de la ghréline, ainsi que chez les souris n’exprimant pas le récepteur. Etant donné le rôle important de la ghréline dans les comportements d’ingestion, il était important de démontrer que l’augmentation de la consommation d’alcool induite par la ghréline est bien liée au phénomène de récompense et non à la valeur calorique de l’alcool. Cette hypothèse peut être écartée grâce aux résultats du test de préférence de place conditionnée qui mesure bien les effets récompensants de l’alcool. Il faut souligner que les auteurs ont déjà montré précédemment que l’administration systémique de ghréline augmente aussi la libération de dopamine dans le noyau accumbens, l’activité locomotrice et induit une préférence de place conditionnée.
Les circuits cérébraux impliqués dans la modulation des effets récompensants de l’alcool par la ghréline restent à identifier. Il semble que l’hypothalamus ne soit pas impliqué car l’injection de ghréline directement dans cette structure n’affecte pas la consommation d’alcool. Du point de vue de la clinique, il a été montré que le niveau de craving chez les patients alcoolodépendants est associé avec une augmentation des taux circulants de ghréline. Le taux de ghréline est également plus élevé pendant le sevrage chez les patients alcoolodépendants. De plus, des polymorphismes au niveau des gènes de la pro-grhéline et du GHS-R1A ont été associés avec une forte consommation d’alcool. En conclusion, l’hyperghrélinémie, en augmentant la valeur motivationnelle de l’alcool, pourrait jouer un rôle physiopathologique dans les processus menant à l’addiction. Les antagonistes du récepteur de la ghréline constitueraient alors une nouvelle arme dans l'arsenal thérapeutique contre l’alcoolodépendance.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens