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Le cannabis contre l’héroïne ?

> Ren Y et al.
Cannabidiol, a nonpsychotropic component of cannabis, inhibits cue-induced heroin seeking and normalizes discrete mesolimbic neuronal disturbances
The Journal of Neuroscience 2009 ; 29 (47) : 14764-9


La rechute chez les patients dépendants abstinents est un problème majeur de santé publique. Ce phénomène est induit entre autres par des facteurs environnementaux qui ont été associés à la prise de drogue. L’identification de traitements qui atténuent ou préviennent cette induction de la rechute par ces signaux environnementaux est un enjeu prioritaire dans la recherche actuelle sur l’addiction. Les auteurs du présent travail ont montré que le cannabidiol (CBD), un composant non psychotrope du cannabis, bloque le comportement de recherche de drogue ("rechute") après le sevrage de l’héroïne chez les rats et que le CBD agit en "normalisant" le niveau d’expression du récepteur CB1 des endocannabinoïdes et des récepteurs AMPA GluR1 du glutamate dans le noyau accumbens (NAcc). Des études ont déjà montré des effets antipsychotiques et anxiolytiques du CBD.
Les auteurs ont recherché l’effet du CBD sur les différentes phases du comportement d’autoadministration opérante d’héroïne : la maintenance (une fois que les animaux s’autoadministrent de manière stable certaines quantités d’héroïne par voie intraveineuse ; à partir de la sixième session), l’extinction (phase pendant laquelle les animaux arrêtent leur comportement d’appui sur le levier délivrant l’héroïne puisque l’héroïne n’est plus disponible pendant cette phase) et enfin la rechute qui est induite après cette phase d’extinction par la réexposition à l’héroïne ou à un signal visuel (lumière, light cue) qui a été associé à chaque prise de drogue et qui permet d’étudier l’influence du contexte (stimulus environnemental conditionné).
Les expériences comportementales ont démontré que les animaux qui s’autoadministrent de manière stable de l’héroïne en appuyant sur un levier qui déclenche l’injection intraveineuse d’héroïne et l’allumage d’une petite lumière (signal environnemental, environmental cue) dans une chambre d’autoadministration ne modifient pas leur comportement d’appui sur le levier (trentaine d’appuis par session quotidienne de 3 heures à raison de 30 microgrammes de diacétylmorphine/kg de poids de l’animal/appui) après un traitement par le CBD (5-20mg/kg). Ces résultats indiquent que le CBD n’influence pas les effets renforçants de la drogue. Après deux semaines d’abstinence forcée pendant lesquelles les animaux sont maintenus dans leur cage de stabulation et n’ont plus accès aux chambres d’autoadministration, les rats sont replacés dans les chambres d’autoadministration avec la présence du signal lumineux ou bien réexposés uniquement au signal lumineux. Les résultats démontrent que le comportement de recherche de drogue (les animaux appuient sur le levier mais aucune drogue ne leur est délivrée) des rats qui ont reçu le CBD 24 heures avant la session est atténué. Il faut insister sur le fait que pendant ce test les animaux n’ont plus accès à la drogue après avoir appuyé sur le levier, ce qui aurait "réinstallé leur état dépendance" selon les auteurs. Ces résultats suggèrent que le CBD a réduit spécifiquement le comportement de rechute en réponse à un signal environnemental. Les effets du CBD administré pendant la phase d’autoadministration durent à très long terme puisque la réduction de la rechute est observée deux semaines après administration de CBD. Effectivement, les auteurs ont constaté un effet sur la rechute 24 heures et 2 semaines mais pas 30 minutes après l’administration de CBD. Ceci est en contradiction avec les résultats d’une autre étude qui ont montré des effets du CBD sur le comportement de type anxieux immédiatement après injection. Le striatum est une structure cérébrale impliquée dans les effets récompensants des drogues et dans l’établissement des comportements addictifs (habitude à consommer une drogue). Les auteurs ont mis en évidence que les taux d’expression (ARN messager et protéine) des récepteurs CB1 des endocannabinoïdes sont augmentés spécifiquement dans le NAcc et le striatum dorsal (mais pas dans le striatum dorsolatéral recevant principalement des inputs sensorimoteurs du cortex) des rats s’autoadministrant de l’héroïne. Les rats ayant reçu le CBD ont quant à eux des niveaux d’expression similaires à ceux des rats témoins. Le comportement de recherche de drogue a aussi été associé à un dysfonctionnement des transmissions glutamatergique et opioïdergique, et les auteurs ont également démontré que l’expression des récepteurs AMPA GluR1 du glutamate est diminuée dans le centre (cœur, noyau) du NAcc et dans certaines parties de l’écorce du NAcc (médiane et latérale) des rats qui s’autoadministrent de l’héroïne. 24 heures après l’administration de CBD, l’expression du récepteur AMPA GluR1 revient à des niveaux équivalents à ceux observés chez les rats témoins.
L’ensemble de ces résultats est en accord avec les études précédentes qui ont montré que le blocage des récepteurs CB1 des endocannabinoïdes diminue la réinstallation du comportement de recherche de drogue induite par des signaux environnementaux. Il reste maintenant à déterminer si le CBD n’induit pas des altérations de la perception qui empêchent spécifiquement la rechute induite par des signaux environnementaux et non pas celle induite par la drogue. Cette étude révèle des propriétés inattendues du CBD, à savoir une inhibition sélective et prolongée de l’induction du comportement de recherche de drogue par des signaux environnementaux alors qu’il n’a aucun effet sur la rechute induite par la drogue elle-même. Ces caractéristiques du CBD sont opposées à celles du tétrahydrocannabinol (delta9-THC), le composé psychoactif du cannabis qui est associé avec une vulnérabilité à l’addiction et notamment une augmentation des effets renforçants de l’héroïne. Le CBD pourrait ainsi avoir un bon potentiel parmi les médicaments qui sont développés pour combattre la rechute, surtout dans un contexte où les traitements de substitution actuels ne sont pas efficaces sur le craving et pour lesquels le taux de rechute reste élevé.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens