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Renforcer l’extinction pour prévenir les rechutes en jouant sur le remodelage de la chromatine…

> Malvaez M et al.
Modulation of chromatin modification facilitates extinction of cocaine-induced conditioned place preference
Biological Psychiatry 2010 ; 67 (1) : 36-43


De nombreux travaux ont démontré que des modifications structurales de la chromatine, les complexes protéines-ADN qui empaquettent l’ADN génomique, participent non seulement à maintenir la mémoire cellulaire, mais aussi au renforcement et à la maintenance des connexions synaptiques nécessaires aux modifications comportementales à long terme. Ces modifications structurales ou modifications épigénétiques font à l’heure actuelle l’objet de toutes les attentions dans différents champs de la neurobiologie, tels que la mémoire, différentes maladies mentales et psychiatriques, et l’addiction. Cet intérêt se justifie par le fait que la dynamique du remodelage de la chromatine sous-tendrait les modifications d’expression génique qui sont non seulement transitoires, mais aussi stables (ou potentiellement permanentes). Ces modifications faciliteraient, maintiendraient ou bloqueraient les processus transcriptionnels qui relayeraient les neuro-adaptations à la base de modifications comportementales. Plusieurs études ont déjà démontré qu’une élévation du taux d’acétylation des histones intervient dans la modulation de l’expression génique induite par la cocaïne (COC) en facilitant l’accès aux facteurs transcriptionnels.
Les auteurs du présent travail se sont intéressés au rôle des mécanismes épigénétiques dans le phénomène d’extinction de modifications comportementales induites par la COC. Les modifications épigénétiques ont concerné l’acétylation des protéines histones qui induit un relâchement de la chromatine et favorise ainsi la transcription. La désacétylation est assurée par les enzymes histones désacétylases (HDACs), et les auteurs ont ici utilisé le butyrate de sodium (NaB) qui est un inhibiteur de ces HDACs pour étudier leur rôle dans l’extinction de la préférence de place conditionnée (PPC) induite par la COC. L’appareil de PPC comporte deux environnements bien spécifiques (stimuli visuels, tactiles et olfactifs) reliés entre eux par un petit sas. Après une période de conditionnement, les animaux retournent préférentiellement dans l’environnement dans lequel ils ont reçu la COC et présentent ainsi une préférence de place qui peut durer plusieurs jours et s’éteindre progressivement dans le temps. Après cette période d’extinction, il est alors possible d’induire une "rechute" pour cette préférence de place, notamment après réinjection de COC. Les auteurs ont utilisé des souris mâles C57BL/6j chez lesquelles ils ont induit une PPC avec l’injection répétée de COC à la dose de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. Dans ce test comportemental, les souris sont conditionnées à recevoir la COC dans un environnement spécifique (pendant 30 minutes) une fois par jour pendant quatre jours. 48 heures après la dernière session de conditionnement, les souris sont replacées 15 minutes dans l’appareil tous les jours pendant une semaine, et le temps passé dans le compartiment où elles ont reçu la COC est mesuré. Les résultats montrent que les souris qui ont reçu la COC passent plus de temps dans le compartiment associé à la COC (environ 450 secondes vs 320 secondes avant le conditionnement et comparativement à l’autre compartiment). Les deuxième et troisième jours suivant, les souris qui ont reçu du NaB (1,2 g/kg, juste avant de les replacer dans leur cage de stabulation) après les 15 minutes de test ne présentent plus cette préférence de place induite par la COC, alors que les souris qui ne l’ont pas reçu continuent à exprimer cette préférence. Ces résultats démontrent ainsi que le traitement avec le NaB a accéléré l’extinction de ce comportement et ceci après seulement 24 heures de traitement avec le NaB. 24 heures après le dernier jour de la semaine pendant laquelle les souris ont effectué le test quotidiennement (après avoir atteint le critère d’extinction défini par les auteurs), les souris sont replacées dans l’appareil, mais après avoir reçu une injection de COC à une plus faible dose (10 mg/kg) pour induire la rechute. Les souris qui avaient reçu le NaB n’ont pas rechuté, alors que les autres présentent à nouveau une préférence pour le compartiment associé à la COC. Les auteurs ont vérifié dans une autre série d’expériences que l’extinction forcée dans le compartiment associé à l’administration de COC, et ceci pendant trois minutes, ne modifie pas les propriétés du NaB qui reste efficace tant dans la facilitation de l’extinction que dans la réduction du phénomène de rechute. Enfin, les auteurs ont montré que le NaB entraîne une augmentation du taux d’histone H3 acétylée dans le noyau accumbens (structure impliquée dans le craving) le lendemain du premier jour de test (correspondant au premier jour d’extinction).
L’étude du phénomène d’extinction est critique et les traitements de l’addiction comportent souvent des techniques d’extinction dans lesquelles les patients apprennent que les indices environnementaux et les réponses comportementales ne sont plus associés aux effets de la drogue. D’autres études avaient déjà montré qu’un traitement pharmacologique (avec la D-sérine par exemple) pouvait faciliter l’extinction et atténuer la rechute à la PPC induite par la COC. La présente étude est la première à suggérer que la modulation du remodelage de la chromatine peut elle aussi faciliter l’extinction d’un comportement induit par une drogue. Il semble que le NaB pourrait améliorer les processus d’apprentissage et de mémorisation pendant la phase d’extinction (ou toucher les phénomènes de reconsolidation).
Il reste encore à identifier les gènes dont l’expression est modifiée par le NaB et qui interviennent dans ce phénomène d’extinction. Des limitations à cette étude sont aussi à considérer, comme la forte dose de NaB employée et la difficulté à percevoir clairement l’induction de la PPC en partie due à la présence de trois compartiments dans l’appareil et le choix de la représentation des résultats qui ne facilite pas toujours la vie du lecteur.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens