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Les bases neurobiologiques de la dépendance aux benzodiazépines démasquées…

> Tan KR et al.
Neural bases for addictive properties of benzodiazepines
Nature 2010 ; 463 : 769-74


Les benzodiazépines sont largement utilisées dans la pratique clinique et sont aussi fréquemment l’objet de mésusage. En effet, elles sont addictogènes et de nombreux individus vulnérables deviennent dépendants de leur traitement. Les benzodiazépines exercent rapidement des effets anxiolytiques en augmentant la neurotransmission de type GABAergique. Cependant, leur utilisation dans le traitement des troubles anxieux est limitée à cause de la perte de contrôle sur la consommation après un traitement prolongé. Lüscher et ses collaborateurs démontrent dans la présente étude que la modulation positive du récepteur GABA de type A (RGABAA) contenant la sous-unité alpha1 dans l’aire tegmentale ventrale (ATV) sous-tend la nature addictive des benzodiazépines. Ces résultats suggèrent que les molécules qui "épargneront" la sous-unité alpha1 du RGABAA diminueront le risque d’addiction aux benzodiazépines.
Les drogues ont comme propriété commune l’augmentation des taux de dopamine mésolimbique, généralement en réduisant l’inhibition des neurones dopaminergiques (levée d’inhibition), en dépolarisant directement les neurones dopaminergiques ou bien encore en inhibant les transporteurs de la dopamine. Les drogues ont aussi la particularité de modifier les propriétés de plasticité synaptique qui sont aujourd’hui reconnues comme étant le substratum des processus d’apprentissage et de mémorisation. Dans l’ATV, les drogues déclenchent des modifications durables de la transmission synaptique mesurée par une augmentation du rapport entre les courants ioniques AMPA et NMDA (deux récepteurs couplés à des canaux ioniques et qui sont activés par le glutamate). On parle ainsi d’une augmentation du ratio AMPA/NMDA qui s’accompagne d’une modification dans la pente de la courbe courant-voltage (I-V) des courants post-synaptiques excitateurs évoqués. Des heures après l’exposition initiale à la drogue, l’activité des afférences excitatrices sur les neurones dopaminergiques est renforcée en partie grâce à l’insertion de récepteurs AMPA dans la membrane ("AMPAfication" entraînant donc une augmentation du ratio AMPA/NMDA).
Les auteurs ont montré chez des souris que les benzodiazépines induisent de tels changements de la transmission synaptique dans l’ATV, 24 heures après leur injection. Ils ont aussi analysé si ces effets sont dépendants de l’activation de récepteurs GABAA et de leur composition en sous-unités. De manière intéressante, la modification de plasticité synaptique induite par les benzodiazépines est absente chez les souris qui présentent une mutation au niveau de la sous-unité alpha1 du RGABAA (H101R) qui réduit la liaison des benzodiazépines. De la même manière, un modulateur sélectif du RGABAA - agissant comme un agoniste partiel en présence des sous-unités alpha2, alpha3 et alpha5 et comme un antagoniste en présence de la sous-unité alpha1 - possède des propriétés anxiolytiques, mais n’induit pas les phénomènes de plasticité synaptique, ce qui indique que cet effet est dépendant des récepteurs contenant la sous-unité alpha1 dans l’ATV. Des marquages immunohistochimiques ont révélé que l’ATV est une structure cérébrale riche en sous-unités alpha1 et que 80 % des neurones GABAergiques l’expriment (vs 7 % des neurones dopaminergiques). Des enregistrements électrophysiologiques in vivo ont aussi montré que la levée d’inhibition des neurones dopaminergiques induite par les benzodiazépines est abolie chez les souris H101R, mais pas chez les souris où les autres isoformes de sous-unités alpha ont été modifiées. Enfin, les auteurs ont montré que les souris H101R ne développent pas de préférence pour les solutions contenant des benzodiazépines (midazolam), alors qu’elles présentent une préférence plus élevée pour une solution contenant du saccharose. Il faut souligner que les auteurs parlent d’addiction d’après de simples résultats de consommation orale de solutions contenant de l’eau ou du midazolam et qu’ils ont ajouté du saccharose 4 % pour masquer l’amertume du midazolam. Ces résultats sont donc à relativiser, et d’autres expériences sont nécessaires pour apprécier de manière plus appropriée le renforcement et les propriétés addictives des benzodiazépines.
L’implication de la sous-unité alpha1 dans les effets addictifs des benzodiazépines est surprenante car le zolpidem utilisé actuellement chez les patients est sélectif de la sous-unité alpha1 et est considéré comme étant à faible potentialité addictogène. Cette vision optimiste est en contradiction avec le fait que des études ont montré que des singes s’auto-adminitraient le zolpidem.
L’ensemble de ces résultats montre non seulement que les benzodiazépines augmentent les taux de dopamine par une levée d’inhibition (comme les opiacés, le cannabis et le GHB), mais aussi que le mécanisme de vulnérabilité à l’addiction semble impliquer spécifiquement la sous-unité alpha1 des récepteurs GABAA (alors que l’anxiolyse serait relayée principalement par la sous-unité alpha2). Ces résultats majeurs sont encourageants dans la recherche de nouvelles molécules anxiolytiques dépourvues de propriétés addictives.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens