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L'ancrage de la kinase Fyn au récepteur NMDA détermine une différence régionale de sensibilité à l'alcool dans le cerveau de rat

> Yaka R, Phamluong K, Ron D.
Scaffolding of Fyn kinase to the NMDA receptor determines brain region sensitivity to ethanol.
J Neurosci 2003 May 1 ; 23 (9) : 3623-32
Ernest Gallo Research Center and the Department of Neurology, University of California San Francisco, Emeryville, USA

Bien que la molécule d'éthanol présente une structure simple et qu'elle diffuse facilement, son site d'action est, de façon étonnante, sélectif. Le récepteur NMDA est une des cibles privilégiées de l'alcool dans le cerveau et l'activité de ce récepteur est finement régulée par son état de phosphorylation. Une des sous-unités composant ce récepteur, la sous-unité NR2B qui confère une sensibilité accrue de ce récepteur à l'inhibition par l'alcool, est phosphorylée par une tyrosine kinase lors d'une exposition aiguë à l'alcool. Il a été démontré que les protéines d'échafaudage jouaient un rôle important dans la régulation de l'état de phosphorylation du récepteur NMDA. Ces dernières assurent une organisation spatiale et une spécificité des cascades de signalisation en établissant des connexions avec les protéines du cytosquelette et en rapprochant les protéines kinases de leurs substrats (comme par exemple le récepteur NMDA), respectivement. Dans le présent travail, il est démontré que l'alcool libère la protéine d'échafaudage RACK1 du récepteur NMDA, permettant ainsi à la kinase Fyn de phosphoryler la sous-unité NR2B et ceci spécifiquement au niveau des dendrites des neurones hippocampiques mais pas au niveau des neurones du cortex où RACK1 est localisée uniquement au niveau du soma. Cette phosphorylation spécifiquement dans l'hippocampe est associée à une augmentation de l'activité du récepteur NMDA pendant l'exposition à l'éthanol, ainsi qu'à une 'potentialisation rebond' à l'arrêt de l'exposition et à une désensibilisation aiguë du récepteur. Dans le cortex où l'exposition à l'éthanol n'entraîne pas de phosphorylation de la sous-unité NR2B, l'exposition à l'éthanol entraîne seulement une inhibition de l'activité du récepteur sans phénomène de désensibilisation aiguë ni de 'potentialisation rebond' à l'arrêt de l'exposition.
Depuis les premiers travaux de Lovinger en 1989 relatant l'effet inhibiteur de l'éthanol sur l'activité du récepteur NMDA, le degré d'inhibition a été quelque peu controversé et variait d'une région cérébrale à une autre. Ces nouveaux résultats procurent un mécanisme moléculaire pouvant expliquer la controverse. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la régulation de l'activité de récepteurs canaux par l'alcool, spécifiquement au niveau de certaines régions cérébrales, par une compartimentation de protéines kinases via une interaction avec des protéines d'échafaudage.

M. Naassila, PhD
Laboratoire de Physiologie-Alcoologie, Amiens