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Perte de contrôle sur sa consommation de drogue : et si tout n’était que question de plasticité synaptique ?

> Kasanetz F et al.
Transition to addiction is associated with a persistent impairment in synaptic plasticity
Science 2010 ; 328 (5986) : 1709-12


Les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent le passage d’un usage contrôlé de drogue à une perte de contrôle et au développement d’une addiction sont encore largement méconnus. L'un des problèmes majeurs encore à l’heure actuelle concerne le développement d'un modèle préclinique heuristique qui pourrait aider à élucider ces mécanismes complexes caractéristiques d’un comportement typiquement humain.
C’est précisément les efforts que réalisent les auteurs du présent travail qui utilisent un modèle pertinent de l’addiction à la cocaïne pour découvrir les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent un comportement de type addictif. En effet, le modèle animal utilisé ici présente certaines caractéristiques retrouvées dans la pathologie humaine et qui s’apparentent à des items du DSM-IV. Dans ce modèle, les animaux s’auto-administrent de la cocaïne par voie intraveineuse de manière chronique. Seuls quelques-uns vont présenter des signes de dépendance, comme une susceptibilité élevée à la rechute induite par la drogue elle-même, une persévérance dans le comportement de la recherche de drogue alors que celle-ci n’est plus disponible (perte de contrôle), une prise compulsive de cocaïne (les animaux continuent à s’auto-administrer la drogue même si la prise est associée à un choc électrique) et, enfin, une motivation très importante pour la drogue (les animaux sont prêts à travailler intensément pour obtenir la drogue). Seuls quelques-uns développent ce comportement addictif, environ 15 %, comme ce qui peut être observé chez l’homme et ce qui renforce encore un peu plus la validité du modèle.
Dans cette recherche, les auteurs ont donc utilisé ce modèle d’addiction pour étudier les mécanismes neurobiologiques impliqués dans l’addiction à la cocaïne. Ils se sont intéressés au phénomène de modification à long terme de la transmission synaptique (plasticité fonctionnelle) dans le noyau accumbens, une structure cérébrale jouant un rôle-clé dans l’addiction. Il ont analysé plus particulièrement la dépression à long terme (LTD) qui est une adaptation correspondant à une diminution durable de l’efficacité de transmission synaptique. Ces mécanismes sont importants en termes de remodelage et affinement des circuits de neurones indispensables à l’adaptation de nos comportements à un environnement en perpétuelle évolution et à une exposition aux drogues.
Les résultats montrent qu’après 50 jours d’auto-administration opérante et volontaire de cocaïne par voie intraveineuse, environ 20 % des animaux présentent tous les critères d’un comportement de type addictif alors que 40 % n’en présentent aucun. L’analyse de la LTD dépendante du glutamate dans le noyau accumbens, qui a été mesurée 24 heures après la dernière session d’auto-administration de cocaïne, démontre que la LTD dépendant plus particulièrement du récepteur NMDA au glutamate est absente chez les rats "addicts" alors qu’elle est normale chez les rats témoins et les rats "non addicts". Une corrélation positive est même observée entre les atteintes de la LTD et le score d’addiction, et la forme de plasticité est spécifique puisque la LTD dépendante d’un autre type de récepteurs au glutamate, les récepteurs métabotropiques, n’est pas touchée.
De manière très intéressante, les auteurs montrent aussi que la LTD dépendante des récepteurs NMDA n’est pas touchée après une semaine d’auto-administration de cocaïne. Elle est touchée après 17 jours d’auto-administration et dans tous les groupes d’animaux, qu’ils soient vulnérables ou non à l’addiction à la cocaïne. Mais les résultats démontrent qu’après 50 à 72 jours d’auto-administration, les rats témoins et "non-addicts" présentent toujours une LTD normale, alors que la capacité à déclencher et présenter cette LTD est perdue chez les animaux "addicts".
Ces résultats suggèrent que pendant la première semaine d’auto-administration de cocaïne, la plasticité synaptique n’est pas touchée, ainsi que les processus impliqués dans l’apprentissage des nouvelles associations entre la réponse et la drogue. Puis, durant les 15 jours qui suivent, une fois que l’apprentissage est consolidé, la LTD est abolie chez tous les sujets ; ce n’est qu’ultérieurement (entre la 8ème et la 10ème semaines) qu’une LTD normale est recouvrée chez les animaux qui gardent le contrôle de leur consommation, alors qu’elle est perdue de manière persistante chez les animaux devenus "addicts".
La transition d’un usage contrôlé vers une addiction serait donc conditionnée à une atteinte persistante au niveau du noyau accumbens, une structure cruciale dans l’addiction, dans sa capacité à présenter une forme de plasticité synaptique particulière qu’est la LTD. Cette plasticité pourrait jouer un rôle primordial dans le réajustement de l’activité synaptique qui a été modifiée lors de l’acquisition des réponses motrices et des associations drogue-récompense, permettant ainsi à ces synapses d’être recrutées dans le futur encodage d’associations et de redonner une certaine flexibilité à ces circuits de neurones.
Les auteurs proposent ici une forme de plasticité dite d’anaplasticité, altération homéostatique qui correspond à une incapacité des "addicts" à contrecarrer les perturbations initiales induites par les drogues.
Cette forme de plasticité accumbique pourrait expliquer la capacité des individus résistants à ne pas franchir la ligne et perdre le contrôle, alors que ceux chez qui elle est perturbée sombreraient plus facilement dans la spirale de l’addiction.
C’est l'une des premières études à montrer une association entre une modification à long terme d'une transmission synaptique et la transition vers un comportement de type addictif. Cette étude pose de nombreuses questions, notamment en termes de mécanimes neurobiologiques de l’addiction, mais aussi relativement aux modèles précliniques utilisés qui ne sont pas toujours le reflet des observations cliniques.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens