Actualité internationaleAbstracts précédentsAdministration

La mutation d’une seule base de notre ADN peut modifier notre libération de dopamine induite par l’alcool

> Ramchandani VA et al.
A genetic determinant of the striatal dopamine response to alcohol in men
Molecular Psychiatry 2010 ; 18 May : online publication


Les propriétés récompensantes, appétitives de l’alcool, se traduisant entre autres par l’euphorie et les effets stimulants psychomoteurs, sont relayés au moins en partie par les opioïdes endogènes et la dopamine du système mésolimbique. L’alcool induit une libération d’opioïdes endogènes qui activent le récepteur opioïde mu de type I (OPRM1) dans l’aire tegmentale ventrale, au niveau des interneurones inhibiteurs GABA. Ce qui a pour effet de lever l’inhibition qu’ils exercent sur les neurones dopaminergiques et de provoquer ainsi une libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cet effet explique la raison pour laquelle un antagoniste des OPRM1 (la naltrexone) est utilisé dans le maintien de l’abstinence chez les patients alcoolo-dépendants.
La réponse à l’alcool varie de manière importante entre les individus, et cette variabilité dépend pour une grande part de facteurs génétiques. Des différences dans la séquence du gène codant OPRM1 pourraient participer à cette variabilité et se traduire par des réponses à l’alcool différentes en ce qui concerne l’effet sur la libération de dopamine. C’est exactement l’hypothèse envisagée dans la présente étude. Il existe un polymorphisme fonctionnel du gène codant OPRM1, le variant OPRM1 118G qui est responsable d’une plus forte réponse subjective aux effets de l’alcool chez l’homme, et un variant équivalent chez le macaque (77G) confère une plus grande réponse aux effets psychomoteurs de l’alcool. Il n’a pas encore été établi de manière certaine si ce variant chez l’homme est un facteur prédisposant à l’abus d’alcool et à la dépendance.
Les auteurs ont analysé si le polymorphisme fonctionnel OPRM1 A118G (rs1799971 (A/G)) module la libération de dopamine en réponse à l’alcool chez l’homme grâce à une technique de tomographie par émission de positons (TEP). Il s’agit en fait d’analyser le déplacement du raclopride marqué au carbone 11, un ligand des récepteurs D2 de la dopamine, par la dopamine endogène (mesure indirecte).
Les sujets étaient des hommes caucasiens, "buveurs sociaux" consommant moins de 20 verres par semaine et âgés de 21 à 45 ans. 16 sujets avaient le génotype 118AA et 12 celui 118AG (les individus 118GG sont extrêmement rares). Les sujets ont reçu de l’alcool par voie intraveineuse pour limiter les variabilités interindividuelles relativement aux alcoolémies, et le pic d’alcoolémie cible de 0,8 g/l était obtenu en 15 minutes. La réponse subjective aux effets de l’alcool était mesurée grâce à un questionnaire toutes les 7,5 minutes durant la perfusion, et toutes les 30 minutes par la suite.
Les résultats montrent que les porteurs de l’allèle 118G présentent une libération de dopamine plus importante dans le striatum. Concernant les effets subjectifs de l’alcool, les résultats semblent moins nets, avec seulement les sujets AG rapportant moins d’effets d’intoxication comparativement aux sujets AA, et pour les dernières mesures.
Dans une seconde série d’expériences relevant d’une approche translationnelle inverse (de l’homme vers l’animal), les auteurs ont généré des souris dites "humanisées" chez lesquelles la mutation humaine a été introduite dans leur génome. De manière remarquable, l’injection d’alcool à la dose de 2 g/kg induit une plus forte libération de dopamine dans le striatum chez les souris AA comparativement aux souris GG.
En général, l’ensemble des données indiquent qu’il semble bien exister une corrélation entre l’allèle G du polymorphisme étudié au niveau du gène codant OPRM1 et la libération striatale de dopamine en réponse à l’alcool. L’activation excessive du système cérébral de la récompense (libération de dopamine dans le striatum ventral) par l’alcool chez les sujets porteurs de l’allèle 118G pourrait donc bien conférer une plus grande susceptibilité à l’abus d’alcool, voire à la dépendance. Ce même polymorphisme a déjà été présenté dans certaines études de pharmacogénétique comme une cible intéressante pouvant modifier la réponse à la naltrexone.
Les résultats moins probants relativement aux effets subjectifs de l’alcool évoquent des mécanismes plus complexes qu’une vision simpliste de la libération de dopamine comme simple médiateur immédiat des effets récompensants de l’alcool. La dopamine striatale joue plutôt le rôle d’un signal prédictif des effets récompensants de la drogue et peut-être des processus d’apprentissage importants dans le développement de l’addiction.
Il faut noter que le niveau de libération de dopamine observé dans cette recherche est plus faible que celui observé dans d’autres travaux qui ont administré l’alcool par voie orale. Le mécanisme précis par lequel ce polymorphisme modifie le fonctionnement du récepteur, et ainsi la réponse aux effets de l’alcool, reste encore à déterminer.
Identifier les déterminants génétiques expliquant la variabilité individuelle de phénotypes comportementaux complexes reste un challenge élevé encore à l’heure actuelle, mais le présent travail montre que l’utilisation de phénotypes intermédiaires biologiques et une approche translationnelle peuvent aider à progresser dans ce domaine.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens